EN / DA
Krop og sind

Genetisk nål fundet i overvægtens enorme høstak

Forskere har i årevis søgt i høstakken af menneskelige gener efter årsager, der kan forklare verdens fedmeepidemi. Kigger man på verdens store befolkningers samlede pulje af gener, er der nu fundet mere end 700 variationer i arvematerialet, der hver blot forklarer en lille del af sammenhængen mellem genændringer og fedme. En dansk forskergruppe har kigget på generne fra isolerede befolkninger og har fundet et gen, der har ført til ny viden om svær overvægt, og som kan føre til ny behandling mod fedme.

Skal man kurere en sygdom, er det essentielt at kende årsagen. Kender man den ikke, kan man oftest kun behandle symptomerne. Sådan er det langt hen ad vejen, når det drejer sig om fedme. Man ved, at fedme kommer til udtryk hos dem, der er genetisk disponerede, hvis de udsættes for en uheldig levevis, eksempelvis for meget mad og for lidt motion. Den underliggende genetiske ubalance, der fører til en ubalance i vores appetitregulering og stofskifte har forskerne derimod haft utrolig svært ved at fastslå. Danske forskere har dog med stor succes anvendt en ny metode til at afsløre fedmens genetiske grundlag.

”Hvor forskere tidligere har sammenholdt genetiske datasæt fra store befolkningsgrupper og fundet varianter, der forklarer små ændringer i vægten, har vi i stedet valgt at undersøge små befolkningsgrupper, der har levet under barske og isolerede leveforhold, hvor usædvanlige genetiske varianter har kunnet udvikle sig. Derfor har vi tydeligt kunnet se genvariationerne, der disponerer for svær overvægt. Og på den måde får vi nogle meget klare bud på, hvilke gener vi skal forsøge at op- eller nedregulere, hvis vi skal behandle fedme,” forklarer professor Torben Hansen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Hele bidder af genomet

De danske studier har især kredset om den grønlandske inuitbefolkning. De er særlig interessante, dels fordi de har levet under ekstreme forhold under udvandringen fra Sibirien og videre over det nordlige Canada, dels fordi de i en lang årrække har levet under isolerede og usædvanlig kolde forhold, og af en kost der er meget fattig på kulhydrater.

”Det har sat tydelige genetiske spor i den grønlandske befolkning, så deres gener er meget, meget anderledes end europæernes. Og fordi befolkningens samlede arvemasse er mindre og har været under et større selektionspres, slår tilfældige ændringer af arvemassen langt nemmere igennem. Derfor har vi kunnet finde nogle meget tydelige selektionsmarkeringer i deres genom.”

Den nye forskning er gjort mulig ved hjælp af såkaldt chip-genotyping, der gør, at man på en hurtig og effektiv måde kan se på helt specifikke bidder af genomet. Forskerne er i stand til at screene for genændringer i udvalgte områder af arvematerialet og så sammenholde de konkrete ændringer med fysiske karakteristika hos den enkelte, som fx overvægt.

”Når vi sammenligner genvariationer og sundhedsdata blandt mere end 5.000 grønlandske inuit, kan vi se, at 1 ud af 25 har en særlig variation i genet ADCY3, og de personer har en arvelig fedme forbundet til ændringen i genet. Vi fandt syv grønlændere, der manglede begge kopier af genet. De var svært overvægtige.”

Resistente overfor fedme

Studiet af ADCY3 er det seneste i en perlerække af studier, der søger at afdække potentielle årsager til og dermed behandlingsmuligheder for stofskiftesygdomme som fedme eller diabetes. I 2014 publicerede Torben Hansen og hans kollegaer et tilsvarende studie i Nature, hvor de fandt en alvorlig mutation i genet TBC1D4 hos 1/6 af alle grønlændere.

”Proteinet, som genet koder for, skal sikre, at sukker i blodet bliver optaget i musklerne. Mutationen gør, at det ikke sker. Det kan have været en fordel før i tiden, hvor inuit spiste meget få kulhydrater og derfor med fordel kunne bevare sukkeret i blodet, men i dag fører genændringen til en voldsomt forhøjet risiko for at få diabetes. Har du to kopier af genvarianten, er der 60 % risiko for at få type 2-diabetes, inden du bliver 60 år gammel.”

Forskerne er allerede i gang med at finde en kur for mennesker med TBC1D4-ændringen, og foreløbige studier tyder på, at den kur hedder motion. Motion øger i særlig grad evnen til at optage sukker fra blodet hos personer med TC1D4-ændringen. Det er ikke kun inuit, der kommer til at nyde godt af den nye viden. Studierne af de små isolerede befolkningsgrupper gør det nemlig muligt at sætte forstørrelsesglasset på helt specifikke dele af menneskets stofskifte.

”Det, vi kan se gennem studierne af inuit, er, hvad der sker, hvis man slår udtrykket af nogle af de undersøgte gener helt fra. Så vi får nogle klare svar på, hvad de enkelte gener og proteiner betyder for udviklingen af fedme og diabetes. Og de svar kan vi sagtens bruge til at udvikle behandling til andre befolkningsgrupper, hvor udtrykket af generne kun er ude af balance.”

Det nye studie af ADCY3 og fedme er et godt eksempel på det. Forskerne har i mus forsøgt at øge genets aktivitet, og det gør musene helt resistente over for fedme. Håbet er derfor at lære at forstå, hvordan ADCY3 virker, for derefter at kunne aktivere det i mennesker.

”Vi så noget tilsvarende, da forskere studerede familier med ekstreme kolesterol-niveauer. De fandt, at de alle havde fejl i genet PCSK9. Det førte til udvikling af en ekstremt effektiv medicin – ikke blot hos de ramte familier, men hos alle, der lider af for højt kolesterol. Vi håber på samme måde, at vi ved at undersøge tilstrækkelig mange mutationer hos inuit kan finde nye gener og nye metoder til at regulere generne, så vi kan hjælpe eksempelvis svært overvægtige mennesker.”

Artiklen ”Genetic architecture of obesity and related metabolic traits — recent insights from isolated populations” er udgivet i Current Opinion in Genetics & Development. Flere af artiklens forfattere er ansat på the Novo Nordisk Foundation Centre of Basic Metabolic Research på Københavns Universitet. Artiklerne "Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes” og “A common Greenlandic TBC1D4 variant confers muscle insulin resistance and type 2 diabetes” er tidligere udkommet i tidsskriftet Nature Genetics, 2018, og Nature, 2014.

Torben Hansen
Professor
We perform genetic, microbiome and metabolome studies in monogenic diabetes, childhood obesity, Inuit in Greenland and large-scale genetic epidemiology studies. We use national registers to identify families and cases with extreme phenotypes, and have initiated whole exome sequencing and large-scale studies of the oral microbiome in relation to cardiometabolic health and disease. Our major aims are: 1) to define subsets of cases with cardiometabolic disease and define optimal preventive and curative strategies 2) to define health associated genetics and microbiomics 3) to obtain a deeper understanding of cardiometabolic dysfunction at the molecular, organ and whole body level applying deep phenotyping, various imaging technologies and omics profiling methods.