Der skal ikke mange ændringer til i en specifik natriumkanal i kroppens celler, før hele kroppen lukker ned. Nu har forskere for første gang kortlagt, hvordan strukturen af denne natriumlækage-kanal ser ud.
Alle kroppens celler fungerer kun, fordi de er under streng kontrol af en lang række forskellige pumper og kanaler i cellernes membraner.
Disse kanaler sørger for, at forskellige molekyler og ioner kan komme ind og ud af cellen, så cellen hele tiden er i funktionel balance. Nogle gør det aktivt som pumper, mens andre bare agerer passive kanaler, der lader tingene flyde igennem fra cellerne og ud til omgivelserne eller omvendt.
Én af disse kanaler er den såkaldte natriumlækagekanal (NALCN), der sikrer en ladningsforskel mellem cellens indre og ydre, og som specielt er relevant for neuronernes funktion.
Mutationer i kanalen er involveret i nogle rædselsfulde arvelige sygdomme, som læger i dag ikke kan gøre noget ved. Det vil gavne lægemiddeludviklere i fremtiden, hvis de kender til strukturen af NALCN, og hvad der går galt i NALCN , når det går galt.
Gennem samarbejder har forskere fra Københavns Universitet været med til at kortlægge strukturen. Forskningen er udgivet i Nature.
”Der har været et stort ønske om at få kortlagt strukturen af NALCN i meget lang tid, men på grund af kanalens natur, har det ikke været muligt, før man kendte til alle de proteiner, som interagerer med kanalen for at få den til at virke. Det er det, som er lykkedes for os nu,” fortæller professor Stephan Alexander Pless fra Department of Drug Design and Pharmacology ved Københavns Universitet.
Mutationer i NALCN leder til sjældne sygdomme
At forskere førhen har haft meget svært ved at studere NALCN skyldes blandt andet, at kanalens normale funktion er essentiel for, at organismer overhovedet kan overleve.
Mus kan for eksempel ikke overleve uden NALCN, og at slå genet for NALCN I stykker hos disse dyr resulterer derfor i meget lidt at undersøge, da de dør umiddelbart efter fødslen. NALCN er nødvendigt for, at mange neuroner skal fungere, og disse neuroner er nødvendige for, at dyr kan bevæge sig og trække vejret.
Hos mennesker kender man til meget sjældne tilfælde, hvor børn bliver født med mikroskopiske mutationer i NALCN, og det gør, at de ligesom dyrene ikke kan bevæge sig eller trække vejret normalt. De har også omvendt søvncyklus, og så dør de ofte, inden de bliver voksne.
”Problemet med at forstå de her sygdomme har været, at ingen har vidst, hvordan NALCN fungerer, delvist fordi vi ikke har været i stand til at kortlægge dens struktur. Derfor har det været umuligt at behandle sygdommene eller udtænke potentielle behandlinger,” forklarer Stephan Alexander Pless.
Tog fire år at finde frem til de involverede proteiner
Under normale omstændigheder vil forskere, når de skal kortlægge strukturen og funktionen af et protein, flytte genet for proteinet ind i en specialiseret cellelinje, få cellerne til at udtrykke proteinet og så studere det med højopløsningsmikroskopi.
Det er dog lettere sagt end gjort i det her tilfælde, fordi netop NALCN er afhængig af andre og i lang tid ukendte proteiner for at fungere.
Det vil sige, at når forskere har flyttet genet for NALCN fra et dyr til en isoleret celle, er de endt op med et ikke-funktionelt protein, som ikke kan studeres på nogen meningsfuld måde.
I Stephan Alexander Pless’ laboratorie har forskerne længe studeret NALCN, og de har blandt andet fundet ud af, at kanalen skal bruge tre andre proteiner for overhovedet at kunne fungere.
Det har taget dem fire år at komme frem til den erkendelse og at identificere proteinerne.
Med identifikationen af de tre proteiner har det dog endelig været muligt at overføre generne for alle proteinerne til et cellesystem og derved at få udtrykt NALCN på en funktionel måde.
Gennem samarbejder med amerikanske forskere kortlagde forskerne derefter strukturen af NALCN.
”Vores del af arbejdet har været at identificere de proteiner, som er nødvendige for en funktionel natriumkanal, mens deres samarbejdspartner har stået for at kortlægge strukturen af proteinet på baggrund af vores tidligere fund. Det har gjort, at vi i samarbejde endelig har været i stand til at fremlægge strukturen af natriumlækagekanalen, som forskere uden held har forsøgt at kortlægge i mange år,” siger Stephan Alexander Pless.
Mutationer fører til mere aktivitet hos NALCN
Da forskerne endelig havde fået fat i strukturen af NALCN, kunne de også undersøge, hvordan mutationer i kanalen påvirker funktionen af den.
Der lever i dag omkring 100 mennesker med mutationer i NALCN eller de associerede proteiner, og ved at identificere mutationerne og at kortlægge dem på strukturen af NALCN kunne forskerne se, at mutationerne for de flestes vedkommende sad i samme område af proteinet, og at de faktisk forbedrede kanalens funktion mere, end den fra naturens side var bygget til.
”Ofte fører det til sygdom, når proteiner ikke fungerer, som de skal, men her fungerer de faktisk endnu bedre, og det leder til ragnarok inde i kroppen. Det påvirker processer, der har med neuronerne at gøre, men også processer andre steder i kroppen, hvor NALCN spiller en vigtig rolle, eksempelvis i bugspytkirtlen, hvor NALCN sandsynligvis spiller en rolle for de insulinproducerende betaceller,” forklarer Stephan Alexander Pless.
Giver større indsigt i nervesystemets fundament
Stephan Alexander Pless fortæller, at der findes en håndfuld sygdomme, der er associeret med NALCN, og at forskerne faktisk indtil videre kun har forsket i den ene af dem i større detalje.
Formålet med forskningen er på den lange bane at komme frem til en bedre forståelse af, hvordan disse sygdomme fungerer, og om det er muligt at udvikle lægemidler imod dem.
Derudover er formålet med forskningen også at blive klogere på nervesystemet generelt.
”NALCN er en essentiel spiller i neuronernes funktion, og nu da vi ved, hvordan den kanal fungerer og ser ud, kan vi også bedre forstå funktionen af neuronerne og hele nervesystemet. Nervesystemet er vigtigt, for at hele kroppen kan fungere, så vi taler om en hjørnesten i kroppens basale funktion,” siger Stephan Alexander Pless.
