EN / DA
Sygdom og behandling

Teknologi til at nærstudere medicinske molekyler kan spare millioner af kroner

Den nye teknologi har muligvis potentialet til at kunne spare medicinalindustrien for millioner af kroner og eliminere risikoen for at skulle trække medicin tilbage, fordi den opfører sig anderledes i hænderne på forbrugerne, end den burde.

Noget af det vigtigste i forbindelse med udvikling af aktive stoffer til lægemidler er vished om, at de reagerer kontrolleret på miljøforhold (temperatur og fugtighed), og at disse reaktioner er forstået. Det er gjort for at sikre, at lægemidlerne er sikre og effektive.

Hvis ændringer forårsaget af temperatur og fugtighed ikke er grundigt forstået, kan det være katastrofalt, hvis de opfører sig anderledes i hænderne på patienterne.

Hidtil har det kunnet være både dyrt og besværligt for medicinalvirksomheder at lave de fornødne grundlæggende undersøgelser for at være nogenlunde sikker på, at det ikke sker.

Det problem kan dog være slut nu, efter forskere fra Danmarks Teknisk Universitet (DTU) har udviklet en ny teknik, som gør det muligt at nærstudere ændringer i ét enkelt lægemiddelpartikel, når det bliver varmet op og kølet ned.

”Det er en ny måde at karakterisere de aktive ingredienser i medicin på, så man kan se, hvordan de reagerer på temperaturændringer eller under forskellige grader af fugtighed. Jeg tror, at mange af os kender til, at vi har haft en hovedpinepille liggende på bunden af tasken i en måned, og den så er blevet kølet op og ned mange gange, hvis vi har haft tasken med udenfor i løbet af vinteren. Lige med en hovedpinepille betyder det måske ikke så meget, men for andre typer medicin kan det have stor betydning, om pillen stadig virker, som den skal. Vores teknik kan være med til at sikre, at lægemidler er stabile og bevarer deres funktion,” fortæller en forsker bag det nye studie, professor og sektionsleder Anja Boisen fra Institut for Sundhedsteknologi ved Danmarks Tekniske Universitet.

Studiet er offentliggjort i Nature Communications.

Firma måtte tilbagekalde lægemiddel, fordi det ændrede karakter

Problemet med lægemidler, der ændrer karakter, når de bliver udsat for virkeligheden, er ikke bare en teoretisk øvelse. Medicinalfirmaer har slået sig alvorligt på problemet før i tiden.

Et eksempel er lægemidlet ritonavir til behandling af mennesker med HIV.

Efter det havde været på markedet i to år, opdagede forskere, at ritonavir havde en anden tilstandsform med andre egenskaber end den tilstandsform, som blev markedsført.

”Det var meget dyrt for virksomheden at skulle tilbagekalde ritonavir for ikke at tale om det store imagetab,” fortæller førsteforfatteren, postdoc Peter Ouma Okeyo fra samme institut som Anja Boisen.

Pap illustrerer sådanne ændringerne i fysiske, kemiske og mekaniske egenskaber. Når pap er tørt, har den andre egenskaber, end når den er våd, men selv efter pappet tørrer igen, vender det ikke tilbage til sin oprindelige struktur.

”Nogle af de eksisterende og nye lægemidler har nogle halvstabile tilstandsformer, der kan være svære at opfange, fordi de opstår over meget korte tidsskalaer. De kan være enten krystalliske eller amorfe, og mens amorfe forbindelser opløses super godt, gør krystalline forbindelser det ikke nødvendigvis. Der er brug for metoder, der kan kortlægge, om tilstandsformerne i de aktive komponenter i et lægemiddel ændrer sig i hænderne på patienterne,” siger Anja Boisen.

Nuværende metoder er dyre og ikke gode nok

Selvfølgelig har medicinalfirmaer øjnene på problemet og bruger standard analytiske teknikker (såsom differentiel scanningskalorimetri og termogravimetrisk analyse) for at sikre sig, at deres lægemidler ikke ændrer egenskaber under udvikling, fremstilling og opbevaring.

Normalt anvender medicinalfirmaer fysiske, kemiske og mekaniske undersøgelser af store mængder af aktive stoffer. De seneste år er der også blevet udviklet mere følsomme metoder, som anvender nano- og mikroelektromekaniske systemer, der gør det muligt at karakterisere meget små mængder materiale. Disse systemer fremstilles i renrum, der kendes fra computerchip-fremstilling.

Begge metoder har begrænsninger.

Når forskere måler de fysiske, kemiske og mekaniske egenskaber af store mængder af et aktivt stof, laver de en samlet måling for det aktive stof og alle de mulige urenheder. I de indledende faser af lægemiddeludvikling kan det være ret så meget.

Den åbenlyse begrænsning ved at fremstille mikroelektromekaniske systemenheder er den tårnhøje omkostning ved enten at bygge eller leje sig ind i de specialdesignede renrumslokaler.

”Disse metoder kan endvidere ikke anvendes til at måle store partikler af aktive stoffer, som anvendt i vores undersøgelse, og brugeren skal forholde sig til interaktionen mellem det aktive stof og den fabrikerede enhed under termiske undersøgelser,” forklarer Peter Ouma Okeyo.

Som at slå på guitarstrenge

For at komme omkring problemet har forskerne på DTU udviklet en ny teknik, partikelmekanisk termisk analyse (PMTA), som kan analysere én enkelt partikel af det aktive stof i laboratoriet uden brug af specielle lokaler.

Ved mikroelektromekaniske systemer gør forskere normalt det, at de drysser stoffet ud på nogle miniature-guitarlignende strenge af siliciumnitrid, der bliver sat til at svinge ved at placere dem på en lille plade, som vibrerer.

Alt efter de fysiske og kemiske egenskaber af det aktive stof, vibrerer guitarstrengene forskelligt. Partikelmekanisk termisk analyse fungerer baseret på princippet om resonansfrekvens, som illustreret ved guitarstrengene. Sporing af resonansfrekvensen af det aktive stof gør det muligt at forstå de grundlæggende ændringer i dets egenskaber under termisk cykling.

Den nye opfindelse fra DTU bytter guitarstrengene af siliciumnitrid ud med partikler af det aktive stof. Det overflødiggør renrummet, og undersøgelsen kan udføres direkte i laboratoriet.

”Ingen har tidligere kunnet gøre det med et aktivt stof. Ydermere kan vi med denne teknik undersøge de metastabile tilstandsformer og se, hvordan ændringer i temperatur eller fugtighed påvirker materialernes egenskaber,” siger Anja Boisen.

Lægemiddelindustrien er konservativ

Peter Ouma Okeyo fortæller, at medicinalindustrien nu har en ikke-destruktiv metode, hvor de kan undersøge faseændringer i partikler af et aktivt stof (eller hjælpestoffer), men at der stadig er flere hurdles at komme over, inden teknikken for alvor vil få indpas.

Medicinalbranchen er notorisk konservativ, og forskerne er først nødt til at vise, at de kan identificere og karakterisere faseovergange i en lang række materialer og også kvantitativt, før den nye teknik kan vinde indpas.

”Medicinalindustrien kan være konservativ i tidlig forskning og endnu mere i fremstillingen, og det kan være svært at ændre mindsettet til at bruge en ny teknik. Men denne teknik vil sandsynligvis blive mere interessant, hvis vi kan komme med flere eksempler, der bruger eksisterende aktive stoffer og skabe yderligere informationer om de grundlæggende ændringer, der forekommer i de aktive stoffer, som næsten umuligt kan opnås ved hjælp af standardteknikker. Vi håber, at sådan viden kan bruges til at forudsige, hvordan de aktive stoffer opfører sig og forhindre uønskede ændringer,” siger Peter Ouma Okeyo.

Single particles as resonators for thermomechanical analysis” er udgivet i Nature Communications. Medforfatter Anja Boisen modtog i 2017 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet ”MIMIO – Microstructures, Microbiota and Oral Delivery”.

Peter Ouma Okeyo
Postdoc
Peter Ouma Okeyo, who is a Postdoc in Professor Anja Boisen’s research centre IDUN at DTU Health Tech, has headed the development of a new method that is called Particle Mechanical Thermal Analysis (PMTA). PMTA bypasses the barrier described above, by using the drug material itself as a MEMS device. Hereby, it is possible to do analysis directly on a single particle of drug. This means that any impurities that may have been in the larger bulk of material that is needed for standard methods can now be filtered out and the analysis will can be done more accurately on a pure drug particle.
Anja Boisen
Head of Sections, Professor
Anja Boisen is working on micro- and nano sensor development and microdevices for drug delivery. The sensor projects are focusing on micro- and nanosensors as resonating strings, surface enhanced Raman scattering, electrochemistry on a disc and Raman spectroscopy. With these we can for example measure resonance frequency shifts of nanograms of material, perform rapid diagnostics and studies of molecular action of drugs and obtain finger-print spectra to identify unknown compounds. Furthermore, we are focusing on micrometer sized containers as an oral drug delivery system. The microcontainers are fabricated in polymeric material. Following the fabrication, the microcontainers are loaded with drug using methods such as embossing, inkjet printing and supercritical impregnation. The drug-loaded microcontainers are then coated with a polymeric lid, and the microcontainers are tested in vitro and in vivo for oral drug delivery of for example insulin, antibiotics and vaccines.