Danske forskere identificerer nyt første lag i kroppens immunrespons

Videnskabelige nybrud 26. jan 2021 4 min Professor Søren Riis Paludan, Professor MSO Trine Mogensen Skrevet af Kristian Sjøgren

Ny dansk forskning viser, at kroppen hele tiden har immunforsvaret kørende på lavt blus, så virusinfektioner kan nedkæmpes, uden at det helt store våbenarsenal skal aktiveres.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Når en virus trænger ind i kroppen, skal den nedkæmpes i en fart, inden den når at formere sig for meget og skabe store problemer.

De seneste 20 år har forskere været overbeviste om, at den del af immunforsvaret, som udgøres af de såkaldte mønstergenkendende receptorer, har haft ansvaret for immunforsvarets første udrykning ved en virusinfektion. Nu viser ny dansk forskning dog, at der findes endnu et lag i immunforsvaret, som slås med virusinfektioner tidligere end de mønstergenkendende receptorer.

Opdagelsen gør forskere klogere på immunforsvaret helt generelt og åbner også for at designe bedre vacciner eller medicin til personer med immundefekter.

”Vi kender faktisk allerede til en masse stoffer, der kan stimulere det, som vi har identificeret som værende immunforsvarets allerførste immunrespons. Kan vi stimulere disse mekanismer, kan det muligvis være en interessant måde at behandle virusinfektioner på,” siger en af forskerne bag opdagelsen, professor Søren Riis Paludan fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.

Forskningen, som Søren Riis Paludan har lavet i samarbejde med blandt andre kollegaen professor Trine Hyrup Mogensen, er offentliggjort i Nature Reviews Immunology og Science Immunology.

De fleste infektioner bliver vi ikke syge af

De mønstergenkendende receptorer er en af hjørnestenene i et godt immunrespons.

Kommer virus ind i kroppen, bliver den genkendt af receptorerne, som sidder på overfladen af og inden i immunforsvarets virusbekæmpende celler.

Når viruspartiklerne bliver genkendt, går immunforsvaret i alarmberedskab, og infektionen nedkæmpes. Er infektionen først blevet etableret, kan du mærke, at du er inficeret, og det skyldes, at immunforsvaret er på arbejde.

Søren Riis Paludan forklarer, at det derfor giver god mening, at der må findes et tidligere respons på virusinfektioner end de mønstergenkendende receptorer.

Immunresponset gennem disse receptorer er nemlig kraftigt, og det har forskere ikke kunnet få til at passe på deres forståelse af, hvordan kroppen bør forsvare sig selv.

”Vi bliver jo ikke syge af de fleste virusinfektioner. Dem nedkæmper immunforsvaret, uden at vi lægger mærke til det. Derfor har vi længe tænkt, om der ikke måtte findes et lag i immunforsvaret, som nedkæmper virusinfektioner mere stille, så immunforsvaret ikke ved hvert møde med virus skal sende alle tropperne ud og nedkæmpe gråspurve med kanoner,” siger Søren Riis Paludan.

Dige i immunforsvaret holder infektioner ude

I forskningen har Søren Riis Paludan med sine kollegaer gennemgået flere hundrede videnskabelige artikler for at finde spor efter et tidligere immunrespons.

Forskeren forklarer, at den videnskabelige litteratur er fyldt med data, som ikke tidligere er blevet set i det perspektiv, men som kan benyttes til at få nye indsigter.

Ved gennemlæsning af den eksisterende forskningslitteratur stod det klart, at der findes et ikke særligt kraftigt immunrespons, som hele tiden kører i baggrunden og hæmmer virusinfektioner.

Ifølge Søren Riis Paludan kan man sammenligne dette stille immunrespons med et dige, der holder vand (virusinfektionerne) ude.

Når bølgerne/infektionerne ikke er særligt truende, tager diget sig af problemerne, men kommer der først høje bølger, må de mønstergenkendende receptorer tage sig af oversvømmelsen, og så lægger vi os syge.

”De mønstergenkendende receptorer virker ved at genkende noget og så forstærke immunforsvaret til et kraftigt respons. Det stille lag i immunforsvaret forstærker derimod ikke noget, men tager sig af småting, når problemerne ikke er særligt store,” forklarer Søren Riis Paludan.

Identificerer en palet af nye mekanismer i immunforsvaret

Det nyopdagede lag i immunforsvaret involverer forskellige proteiner, der er i stand til at genkende viruspartikler og binde til dem med det samme.

Disse proteiner er til stede i kroppen hele tiden og skal ikke først produceres, når eksempelvis forkølelsesvirus eller herpes invaderer kroppen.

Proteinerne er generelt ret brede i deres genkendelse af virus, men nogle af dem er også meget specifikke og binder kun til én type virus.

I alt har forskerne fundet mellem 15 og 20 mekanismer, som opfylder en række kriterier for at kunne udgøre immunforsvarets første lag.

”I vores studie har vi samlet dette hav af proteiner og mekanismer, som indtil nu kun har været identificeret i individuelle studier, under en fælles paraply og beskrevet dem som et samlet lag i immunforsvaret som handler før de mønstergenkendende receptorer. For 20 år siden kendte man på samme måde heller ikke til, at de mønstergenkendende receptorer udgjorde et samlet lag i immunforsvaret, før nogen identificerede det overordnede princip,” siger Søren Riis Paludan.

Identificerede immunologisk mekanisme hos danskere med sjælden sygdom

Litteraturstudiet er blot den ene del af forskernes nye fund.

I det andet studie undersøgte forskerne 15 danske patienter med den meget sjældne form for meningitis, Mollarets meningitis.

Sygdommen udløses af herpesvirus i centralnervesystemet og vender tilbage igen og igen på grund af gentagne reaktiveringer af virus. De fleste af os har herpesvirus, som ligger i dvale i vores celler, men her holder immunforsvaret virussen nede, så vi ikke bliver syge. Det sker bare ikke hos patienter med Mollarets meningitis.

I studiet kortlagde forskerne patienternes genomer og fandt, at sygdommen skyldes, at en genfejl gør dem ude af stand til at udføre autofagi. Autofagi er meget simpelt beskrevet en mekanisme i cellerne, som rydder op i cytoplasmaet. Oprydningen gælder både proteinrester, andet affald og altså også viruspartikler.

Når autofagi fungerer, bliver virus elimineret uden det store ståhej, men hvis mekanismen ikke virker, er fanden løs i Laksegade, og det udløser Mollarets meningitis.

I forsøget skiftede forskerne det ødelagte gen for autofagi ud i celleprøver fra forsøgspersonerne, og her så de, at de reparerede celler igen blev i stand til at eliminere herpesvirus.

”Autofagi er en af de primære mekanismer i den palet af mekanismer, som vi har identificeret i det tidlige lag i immunforsvaret,” siger Trine Hyrup Mogensen, der har været den ledende forsker på autofagi-studiet.

Opdagelse kan måske hjælpe patienter med immundefekter

Opdagelsen af immunforsvarets nye lag har implikationer inden for både grundforskning og lægemiddeludvikling.

Grundforskningen kan fremadrettet gøre forskere bedre rustet til rationelt at udvikle medicin til eksempelvis patienter med Mollarets meningitis.

Helt konkret kender man allerede til stoffer, som kan stimulere autofagi, og det kan ifølge Trine Hyrup Mogensen være interessant at se, om disse stoffer kan benyttes til at holde virusinfektionerne nede hos disse patienter.

Trine Hyrup Mogensen mener også, at der kan være nogle interessante perspektiver i at se, om man hos personer med immundefekter kan stimulere det første lag i immunforsvaret og på den måde forhindre, at de hele tiden bliver lagt ned af virusinfektioner.

”Går vi tilbage til analogien med digerne, kan det være, at vi kan hæve digerne en smule hos disse patienter, så deres immunforsvar ikke oversvømmes hele tiden. Vores opdagelse har også perspektiver inden for vaccineudvikling. Ved vaccinering ved vi, at det tidligere immunrespons spiller en stor rolle for, hvor godt en vaccine virker og i hvor lang tid. Vaccineudviklere har med vores opdagelse fået et ekstra værktøj i værktøjskassen i forhold til udvikling af vacciner,” siger Søren Riis Paludan.

Constitutive immune mechanisms: mediators of host defence and immune regulation”er udgivet i Nature Reviews Immunology, og ”Defects in LC3B2 and ATG4A underlie HSV2 meningitis and reveal a critical role for autophagy in antiviral defense in humans” er udgivet i Science Immunology. Novo Nordisk Fonden bevilget i 2018 støtte til Søren Riis Paludan til projektet ”Novel mechanisms of early defence against virus infections” og i 2015 til Trine Hyrup Mogensen til projektet ”Identification of novel primary immunodeficiencies conferring susceptibility to viral infections”.

The early interactions between a pathogen (e.g. virus) and the immune system are of central importance for the eventual outcome – pathology and diseas...

The aim of my research is to understand basic mechanisms in innate immunology relevant to infectious diseases and immunodeficiencies in humans. One pa...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020