Selvom forskningen har gjort betydelige fremskridt inden for metaboliske sygdomme som diabetes, fedme og leversygdomme, er betydningen af hormonet glukagon ofte blevet overset. Glukagon spiller en kritisk rolle i at regulere blodsukkerniveauet ved at stimulere leveren til at frigive glukose. Forskere har nu udviklet en test til at måle glukagonresistens – en risikomarkør for udvikling af diabetes hos personer med overvægt og leversygdomme.
Selvom videnskaben de senere år har gjort betydelige fremskridt i forståelsen af metaboliske sygdomme som diabetes, overvægt og leversygdomme, har de konsekvent undervurderet betydningen af en gammel kending – hormonet glukagon, der bedst er kendt for sin modsatrettede virkning i forhold til insulin. Mens insulin fjerner sukker fra blodet, stimulerer glukagon leveren til at frigive glukose til blodet.
"I modsætning til insulinresistens, som er velstuderet, er glukagonresistens derimod et uudforsket område. Denne mangel på viden har motiveret os til at udvikle en ny diagnostisk test for at måle glukagonresistens hos personer med fedme og ikke-alkoholisk fedtlever (NAFLD), nu også kendt som Metabolisk Dysfunktion-Associeret Steatotisk Leversygdom (MASLD)," fortæller Sasha A. S. Kjeldsen, der er postdoc ved Klinisk Biokemisk Afdeling, Bispebjerg Hospital.
"Vores og andres forskning har de sidste år afsløret glukagons betydelige rolle i omdannelsen af kroppens proteiner og fedtstoffer. Det har kastet lys over en kompleks feedbacksløjfe mellem leveren og alfacellerne i bugspytkirtlen, hvor glukagon produceres. Det er kendt som lever-alfa-celle-aksen, og den er tilsyneladende tæt forbundet med både diabetes og MASLD," uddyber Nicolai J. Wewer Albrechtsen, der er afdelingslæge ved Klinisk Biokemisk Afdeling, Bispebjerg Hospital og lektor ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet.
Problemet er enormt
Man har således i forskningsverdenen og den kliniske verden længe vidst, at insulinresistens – altså cellernes nedsatte respons på insulin – fører til højt blodsukker og derfor spiller en central rolle i udviklingen af metaboliske sygdomme herunder type 2-diabetes, hvor patienternes insulin ikke virker som hos raske. Derimod har forståelsen af glukagonresistens været begrænset.
"Man har også sagt hele tiden, at glukagon har noget med sukkermetabolismen at gøre, men problemet er, at hvis du og jeg får et skud glukagon, så varer det i cirka 20 minutter, så er sukkereffekten væk. Effekterne på fedt- og proteinmetabolismen varer i modsætning til dette længere, som man nu ser fra kliniske studier, hvor glukagon anvendes," uddyber Nicolai J. Wewer Albrechtsen.
I dag rammes én ud af fire mennesker af leversygdom, så problemet er enormt. En stor andel af disse personer har også type 2-diabetes, men selvom årsagssammenhængen er ukendt, virker det oplagt, at det kunne skyldes en hormonel ubalance.
"Vi havde opdaget, at glukagons virkning på protein- og fedtstofomsætningen var nedsat hos mus, der havde MASLD, altså glukagonresistens. En test for glukagonresistens i mennesker ville derfor kunne give mulighed for bedre at forstå koblingen mellem leversygdomme og udvikling af diabetes," beskriver Sasha A. S. Kjeldsen.
Ser hvordan kroppen omsætter proteiner
Derfor udviklede forskerne i Nicolai J. Wewer Albrechtsens gruppe på Klinisk Biokemisk Afdeling med Sasha A. S. Kjeldsen og Michael M. Richter i spidsen en glukagonfølsomhedstest (GLUSENTIC), baseret på samme principper som Yoshitaka Matsudas insulinsensitivitetstest fra 1999, der i dag er klinisk standard til at måle insulinresistens og dermed kardiometaboliske sygdomme.
"Vores studie involverede tre grupper: en kontrolgruppe uden MASLD, en gruppe med MASLD og en gruppe med type 1-diabetes (T1D). Metodologien omfattede to tests: en glukagoninjektion og en aminosyreinfusion," beretter Ph.D. Michael M. Richter fra Department of Clinical Biochemistry, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital.
Mens Matsudas insulinresistenstest er baseret på målinger af glukose- og insulinniveauer, målte forskerne i den nye glukagonresistenstest ændringer i blodniveauerne af aminosyrer (byggestenene til protein) og glukagon for på den måde at kvantificere glukagonresistens og sammenligne det på tværs af grupperne.
"På den første forsøgsdag fik deltagerne en intravenøs injektion af 0,2 mg glukagon, og blodprøver blev taget på bestemte tidspunkter over en to timers periode, hvor vi målte aminosyremængden i blodet. På den anden dag fik de en infusion af protein, og vi målte både glukagon- og aminosyremængden i blodet for at se, hvordan kroppen selv omsætter disse proteiner," fortæller Michael M. Richter.
Følsomhedsindeks
Studiet fandt, at personer med leversygdommen MASLD udviste lavere respons på glukagoninjektioner sammenlignet med kontrolgruppen.
"Vores resultater viser tydeligt, at personer med MASLD har en nedsat evne til at omsætte aminosyrer efter glukagonadministration. Dette indikerer en betydelig glukagonresistens, som kan have konsekvenser for deres metaboliske sundhed," uddyber Sasha A. S. Kjeldsen.
Glukagonresistensen i MASLD blev yderligere bekræftet gennem aminosyreinfusionstesten, hvor MASLD-gruppen viste forhøjede niveauer af glukagon og aminosyrer sammenlignet med kontrolgruppen.
"Vi udregnede et glukagonfølsomhedsindeks (GLUSENTIC-indeks). Ved at sammenligne mængden af glukagon og aminosyrer i blodet kan vi se, at personer med leversygdom har glukagonresistens sammenlignet med raske personer," fortæller Sasha A. S. Kjeldsen.
Et ekstra skub til alfa-cellen
Det nye studie sætter således fokus på, at det langtfra kun er glukagons rolle i forhold til blodsukker – der allerede er velbeskrevet – der er vigtig. Det lader til, at forbindelsen til glukagon og aminosyrer i blodet kan vise sig endnu vigtigere at forstå. Men hvorfor er det vigtigt at forstå?
"Det er generelt vigtigt, når man har spist et måltid, at metabolitter som sukker, protein og fedt stabiliserer sig i blodet. Det er vigtigt, at proteinerne i blodet også bliver omsat. Glukagon har en stor betydning for dette i leveren, og det har man faktisk vidst siden 80'erne, men der har ikke været så stor fokus på det," forklarer Sasha A. S. Kjeldsen.
"Vi har også epidemiologisk vist, at der er en sammenhæng. Vi har set, at når man udvikler glukagonresistens, virker glukagon ikke lige så godt på leveren til at nedbryde aminosyrer. Aminosyrerne hober sig op i blodet og giver et ekstra skub til alfa-cellen, som så producerer mere glukagon for at kompensere for glukagonresistensen. Dette forårsager mere sukkerproduktion for leveren, og dermed virker glukagonresistens diabetesfremmende," uddyber Sasha A. S. Kjeldsen.
Mere effektive midler til vægttab
Med udviklingen af den nye GLUSENTIC-test har forskerne nu potentielt et nyt og nyttigt værktøj til i klinisk praksis at identificere personer med høj risiko for diabetes og andre kardiometaboliske sygdomme på grund af glukagonresistens.
"Vores nye kliniske test giver et mere præcist billede af glukagonresistens. Med testen har vi nu et værktøj, der kan hjælpe læger med at identificere patienter med høj risiko for at udvikle diabetes. Dette kan føre til tidligere interventioner og bedre behandlinger for at forhindre sygdomsprogression," forklarer Sasha A. S. Kjeldsen.
Det næste skridt er at teste denne metode på personer med type 2-diabetes samt at udtage leverbiopsier, mens forsøgspersonen får glukagon for at undersøge, om glukagonresistens og insulinresistens kan eksistere både sammen og hver for sig, samt de molekylære årsager, der fører til glukagonresistens. Vi skal derfor nu i gang med at undersøge de underliggende mekanismer bag glukagonresistens. Det vil hjælpe os med at udvikle mere målrettede behandlinger for patienter med metaboliske sygdomme.
"Vi tror, at glukagonresistens kan have endnu større konsekvenser, og vi arbejder på at forstå alle de mekanismer, der ligger bag. Kliniske forsøg har vist, at man ved at kombinere eksisterende vægttabsmidler med glukagon kan skabe endnu mere effektive midler til vægttab, og særligt interessant er glukagons effekter på leveren. Leveren bliver simpelthen mere rask af at få glukagon," fortæller Nicolai J. Wewer Albrechtsen.
