Ny screeningsmetode skal redde leukæmiramte fra tilbagefald

Sygdom og behandling 9. apr 2021 4 min Professor Krister Wennerberg Skrevet af Morten Busch

Prognosen er dyster ved akut myeloid leukæmi. Kun 1 ud af 4 er i live efter 5 år. Hos mange ser kemoterapien ud til at virke, men kræftcellerne udvikler ofte resistens. Ved at kombinere screening af enkeltceller med kunstig intelligens kan forskere nu regne ud, hvilken kombination af kemoterapi den enkelte skal have. Når systemet er klinisk testet, skal det kunne hjælpe læukemiramte på forskellige sygdomsstadier og potentielt mennesker med andre kræfttyper.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Når man skal bekæmpe COVID-19, kan man målrette vaccinen mod én bestemt muteret version af virus. Når det gælder kræft, er udfordringen, at det sygdomsfremkaldende ikke er fremmed, men celler i ens egen krop, der er begyndt at vokse ude af kontrol. Det betyder, at de celler man skal tilintetgøre, ligner ens egne, og at den samme kræftform skal behandles forskelligt fra person til person. Det problem har kræftforskere sammen med eksperter i kunstig intelligens og maskinlæring nu fundet en mulig løsning på.

”Udfordringen for mennesker med akut myeloid leukæmi er, at kræftcellerne med tiden bliver resistente mod en bestemt type kemoterapi, men kombinerer man to slags kemoterapi, sker det sjældnere og langsommere. Vi har trænet computere i at analysere de enkelte cellers genudtryk for både kræftceller og raske celler og ud fra dette vælge den helt rigtige kombination af antibiotika på et givent tidspunkt. På den måde kan vi bekæmpe leukæmien. Når et færdigudviklet system er testet i dyremodeller, er håbet, at vi kan behandle de mange mennesker, hvor man har måttet opgive behandling, fordi de sædvanlige behandlinger ikke længere virker,” forklarer professor Krister Wennerberg fra Biotech Research & Innovation Centre på Københavns Universitet.

Effektiv kemoterapi kan være ubrugelig

Akut myeloid leukæmi – eller AML – starter i knoglemarven, hvor der dannes nye blodlegemer, men ofte bevæger den sig også hurtigt ind i blodet, hvilket gør den vanskelig at stoppe i tide. Samtidig er det en forskelligartet kræftsygdom, der er kendetegnet ved et bredt spektrum af molekylære ændringer. På trods af udvikling af et stigende antal molekylært målrettede behandlingsmuligheder, så er resistens mod behandlinger stadig en stopklods mod helbredelse for sygdommen.

”De nye lægemidler, der bruges til at behandle mennesker med leukæmi med specifikke mutationer, giver dem bedre behandlingsmuligheder. De er mere effektive til at skubbe kræften tilbage end ældre lægemidler, og de forårsager ofte færre bivirkninger. Den uheldige virkelighed er imidlertid, at kræften i de fleste individuelle tilfælde enten er resistent over for lægemidlet fra starten, eller at kræften kommer tilbage i en resistent form efter kun få måneders behandling. Det skyldes udvikling af andre mutationer eller ændringer i cellerne, der aktiverer signaler, så lægemidlet ikke længere kan slå cellerne ihjel. Vi ønskede derfor at blive i stand til at måle cellernes tilstand i den enkelte patient, så vi på et givet tidspunkt kan regne ud, hvilket eller allerhelst hvilke stoffer der kan slå kræftcellerne ned,” siger Krister Wennerberg.

Da kræftceller har markant nemmere ved at udvikle resistens mod én fremfor to typer af kemoterapi, så prøvede forskerne at finde kombinationer af kemoterapi, der dels effektivt kunne slå de syge celler ned, men ligeså vigtigt ikke slog de raske celler ihjel. Specielt med kombinationsterapi kan dette være en udfordring. Når man kombinerer to typer kemoterapi, gør man det vanskeligt for cellerne at tilpasse sig, fordi de evolutionært skal ændre på to mekanismer samtidig.

”Men det gælder jo både kræftceller og raske celler, så selvom en kombination er særdeles effektiv mod kræftceller, kan den vise sig ubrugelig, fordi den også slår en masse raske celler ihjel. Derfor har vi koblet vores test af kombinationsbehandlingerne med en såkaldt flowcytometrisk adskillelsesmetode. Med den kan vi separere de raske celler fra de syge celler fra en vævsprøve og se effekten, så vi kan finde den kombination, der giver den største effekt på kræftcellerne og en minimal effekt på de raske,” uddyber Krister Wennerberg.

10 gange højere succesrate

Flowcytometri er en metode, hvor man ved hjælp af en laser kan detektere, tælle og skelne specifikke celler fx på fysiske egenskaber eller markører på cellernes overflader. Samtidig undersøgte forskerne de enkelte celler ved hjælp af RNA-sekventering; en teknik, hvor man måler, hvilke af cellernes gener der bliver oversat til RNA-molekyler, der blandt andet fungerer som skabelon for proteinproduktionen i cellen.

”RNA-profilen giver et øjebliksbillede af cellernes tilstand. Ved at kombinere den RNA-profil med vores cytometri-test af forskellige typer og kombinationer af kemoterapi, er det lykkedes os at oplære en computer til at kunne forudsige, hvilke typer af kemoterapi der vil være effektiv. På den måde er det lykkedes os at udvikle et system, der med meget stor sikkerhed vælger kombinationer af lægemidler, der bekæmper leukæmicellerne men skåner kroppens raske celler,” forklarer Krister Wennerberg.

Den nye maskinlæringsmetode viste sig særdeles effektiv. Normalt er det nemlig svært at finde synergier mellem lægemidler. I eksisterende screeningssystemer viser kun ca. 5 % af de fundne kombinationer sig effektive. I det nye system var succesraten mere end 10 gange højere – nemlig 50 %

”De eksisterende screeningssystemer arbejder ofte med foruddefinerede kombinationer og faste koncentrationer for at begrænse omfanget af screeninger. På den måde kommer man let til misse nye synergier. Med vores mere datadrevne tilgange til systematisk at undersøge de mest potente kombinationer for hver enkelt patient, finder vi kombinationer som ellers ville være overset,” siger Krister Wennerberg.

Prøver at forstå resistensen

Det nye system endnu kun er testet af på celler i laboratoriet, så der ligger stadig et stort arbejde foran forskerne med optimering af systemet, test i dyremodeller og kliniske test. I første omgang vil de kliniske test formentlig fokusere på de hårdest ramte leukæmipatienter, hvor behandlingsmulighederne synes udtømte.

”Leukæmi er en stor udfordring. Den kronisk langsommere voksende type, som vi har gode erfaring, og så den akutte leukæmi, der hurtigt spredes til andre dele af kroppen som lymfeknuder, lever, milt, hjerne, så det er vigtigt med en hurtig og effektiv behandling og løbende kunne screene, om der opstår resistens. Det er en mulighed med de nye system, samtidig med at vi løbende kan tilpasse behandlingen til de ændringer, der opstår i kræftcellerne,” siger Krister Wennerberg.

Endnu forstår forskerne ikke præcis, hvordan resistens opstår. Det er formentlig en dynamisk proces, der er påvirket af både genetiske og molekylære faktorer sammen med det selektive tryk, som kemoterapien sætter på cellerne og cellernes miljø – alt sammen faktorer, der løbende påvirker hvor godt behandlingen virker.

”Vi prøver at forstå de celletilstande og fænotyper, der kan give resistens, og i sidste ende forstå, hvordan de celletilstande kan ændres for helt at forhindre udvikling af resistens i kræft,” siger Krister Wennerberg.

Ifølge Krister Wennerberg er det kliniske behov stort for at udvikle mere rationelle og systematiske strategier til kombinationsbehandling mod kræft, og ikke bare til behandling af akut myeloid leukæmi.

”Vores forskningsfokus i udvikling af metoden har været på akut myeloid leukæmi, men det er bestemt en metode, der kan bruges til andre kræftformer, fx ovariecancer, men generelt er mange kræftformer karakteriseret ved en heterogenitet blandt cellerne, både fordi der ofte er forskellige typer af celler, men også fordi de befinder sig på forskellige stadier. Det håber vi, vores system vil kunne håndtere ved fremtidig kræftbehandling,” siger han.

Patient-tailored design for selective co-inhibition of leukemic cell subpopulations” er udgivet i Science Advances. Studiet var et samarbejde mellem forskere tilknyttet Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology (DanStem), Københavns Universitet og Aleksandr Ianevski, Anil K. Giri, Tero Aittokallio og kollegaer på Institute for Molecular Medicine Finland, University of Helsinki. Krister Wennerberg modtog i 2020 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”High Content CRISPR Screening (HCCS) Facility.”

Using a chemical systems biology approach, our group aims to functionally and therapeutically stratify cancers, to identify the underlying signals tha...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020