EN / DA
Krop og sind

Menneske-gener i colibakterier gør forskere klogere på evolutionen

Forskere har puttet gener fra mennesker ind i colibakterier og undersøgt, hvordan colibakterierne udvikler sig til at få generne til at virke. Indsigten giver forskere en større forståelse af, hvad det vil sige at være en organisme, og den kan også bruges til at videreudvikle en masse bioteknologiske løsninger.

Der er mange gode grunde til, at forskere gerne vil sætte gener fra nogle organismer ind i andre.

Det kan som eksempel være, fordi de vil have bakterier til at producere lægemidler eller andre biologiske molekyler, som kan være interessante for sundhedsvidenskaben.

Selvom forskere har gjort netop dét i mange år – altså indsat gener fra forskellige organismer i bakterier – så er deres forståelse af, hvad der sker inde i bakterierne, når de skal tilpasse sig helt nye gener, meget begrænset.

Alt det bliver der dog vendt op og ned på med et studie, som forskere for nylig har publiceret i Nature Ecology & Evolution.

I studiet viser forskerne, hvordan bakterierne går fra slet ikke at kunne bruge et fremmed gen til at gøre det til ét af deres egne.

”Det handler om at forstå, hvordan organismer kender forskel på, hvad der er den selv på det molekylære niveau, og hvad der ikke er den selv. Kan et menneskes gener eksempelvis fungere i en bakterie, eller er bakterien nødt til at lave dem om?” spørger en forsker bag det nye studie, professor Bernhard Palsson, der er CEO på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved Danmarks Tekniske Universitet.

Byttede bakterie-gen ud med gen fra et menneske

Svaret på Bernhard Palssons spørgsmål har forskerne selv besvaret i deres studie.

Det er nemlig sådan, at organismer over en bred kam ofte er mere ens, end de er forskellige.

Mange organismer har mange gener til fælles, hvor der er små forskelle i gener, der i store træk tjener samme funktion.

Med det i baghovedet udskiftede forskerne gener for enzymer, som nedbryder sukker i colibakterier, med det tilsvarende gen fra mennesker og fra andre forskellige arter.

Dette kaldes gene-swapping. En proces, som er blevet hurtig og enkel takket være genteknologiteknikker som CRISPR.

Efter forskerne havde byttet colibakteriernes egne sukkernedbrydningsgener ud med menneskelige gener, lod de bakterierne vokse i en evolutionsmaskine, som tillader forskerne at studere evolution, mens den sker.

Du kan læse mere om evolutionsmaskinen, der presser evolutionen til at ske i et rasende tempo, i artiklen her.

Mutationer gør det muligt at assimilere gen fra mennesker

Resultatet af øvelsen viste, at bakterierne, ganske som forventet, havde meget svært ved at vokse, efter de havde fået indsat et menneske-gen i stedet for deres eget i arvemassen.

Dog skete der det over generation efter generation, at bakterierne langsomt tilpassede sig det nye gen, indtil de til sidst voksede præcist lige så hurtigt, som inden forskerne klippe-klistrede i deres arvemasse.

Det humane gen kunne altså fungere lige så godt som bakteriernes eget, og det overraskede forskerne.

Det overraskede forskerne endnu mere, da de fandt ud af, hvordan bakterierne havde fået det til at virke.

I stedet for at lave mutationer i selve genet for at få det til at ligne det gen, som forskerne havde klippet ud af bakterierne for at gøre plads til det humane genom, gjorde bakterierne i stedet det, at de regulerede aktiviteten af genet, hvilket sker i områder af arvemassen udenfor genet – de regulatoriske områder, som forskerne slet ikke havde rørt ved.

”Disse gener har udviklet sig forskelligt i milliarder af år, og alligevel var de i en sådan fremmed vært i stand til at gå fra fuldstændig ikke-funktionel til at fungere uden problemer simpelthen gennem mutationer, der øgede genernes produktionsniveauer,” siger førsteforfatter Troy Sandberg, der er postdoc på University of California San Diego.

”Vi kunne med denne form for laboratorie-evolution se, hvad bakterierne var nødsaget til at gøre for at få genet til at virke på en måde, så de kunne bruge det til at vokse. Her viste det sig, at det var lettere for dem at regulere, hvor meget genet blev udtrykt, fremfor at regulere dets specifikke funktion,” forklarer Bernhard Palsson.

Handler om funktionen af hele systemet

Resultatet af forsøget fører til en meget vigtig pointe, når det kommer til forståelsen af, hvad der er ”en selv” på det molekylære niveau, og hvad der ikke er ”en selv”.

Ofte har vi tendens til at kigge på de enkelte dele af en organisme og se, hvordan de fungerer, såsom hvordan et gen fungerer i et menneske.

Hvis det ikke umiddelbart kan fungere på samme måde i en bakterie, bliver konklusionen hurtigt, at det skyldes, at det er et menneske-gen og ikke et bakterie-gen.

Men i stedet for at betragte tingene på den måde, peger det nye forsøg på, at tingene i stedet skal anskues ud fra et systembiologisk synspunkt, altså at det faktisk slet ikke handler om, hvorvidt det enkelte gen virker eller ej i den givne organisme, men mere om hvordan hele systemet spiller sammen for at få det til at virke.

”Vores forsøg viser, at genet fungerer ganske glimrende – også i bakterier. Det handler ikke om, hvorvidt genet fungerer i bakterierne eller ej, men om, hvordan bakterierne kan få det til at virke,” siger Bernhard Palsson.

Beslægtede gener tilpasses hurtigere

Faktisk satte forskerne gener fra andre organismer ind i colibakterierne.

Disse forsøg viste, at jo tættere organismer er beslægtede, jo lettere er det for colibakterierne at få generne til at virke.

Det humane gen kunne de forholdsmæssig let få til at virke, mens det kneb alvorligt med at få gener fra arkæer til at virke. Arkæerne er, selvom de på mange måder ligner bakterier, endnu mere fjernt beslægtede.

Da forskerne i de forskellige forsøg kiggede evolutionen over skulderen, så de ved hjælp af gensekventeringer, hvordan bakterierne afprøvede milliarder og atter milliarder af mutationer for at få generne til at virke.

Når de fandt noget, som virkede, optimerede de på det, indtil genet til sidst tjente den nødvendige funktion i forhold til at fremme bakteriernes vækst.

Man kan sammenligne ændringer i de regulatoriske områder af arvemassen med at skrue op og ned for varmen. Bakterierne havde behov for at skrue så meget på knapperne, at der blev udtrykt præcis lige så meget af genet, som de skulle bruge.

For menneske-genet tog processen omkring 25 dage. I den periode strikkede bakterierne en håndfuld mutationer sammen, som bragte funktionen af det indsatte gen på niveau med det gen, som var blevet fjernet.

For arkæerne lykkedes det ofte ikke bakterierne at komme frem til en løsning.

”Det var interessant at betragte, at vi i parallelle forsøg kunne se, at bakterierne fandt forskellige løsninger på problemet. Nogle gange brugte de forskellige evolutionære trin til at komme frem til den samme løsning på problemet i forhold til valget af mutationer, mens de andre gange kom frem til en helt anden løsning,” siger Bernhard Palsson.

Kan bruges i bioteknologi

Opdagelsen giver forskere en meget større forståelse af, hvordan evolution virker.

Selvom vi mennesker ikke går rundt og bytter gener med hinanden, sker det ofte i naturen, at mikroorganismer bytter gener, og det nye studie giver indsigt i, hvordan en organisme tilpasser sig et nyt gen for at få det til at fungere optimalt.

Studiet giver også forskere en større forståelse af, at systembiologi ofte er meget vigtigere end at tale om, hvorvidt noget hører til den ene eller den anden organisme. Det drejer sig i stedet om, hvordan organismerne kommer omkring at få det ene eller det andet gen til at virke bedst muligt i den givne situation.

Endelig åbner forskning også for en større forståelse af, hvordan man bioteknologisk kan designe bakterier til at producere biomolekyler, der er interessante for forskere.

Det kan som eksempel være, at man vil producere medicin med bakterier. Med den nye viden i hånden kan forskere nu bedre forstå, hvad der sker, når de indsætter et gen i en bakterie, så den kan producere et lægemiddel. De kan se, hvordan bakterien tilpasser sig genet og ændrer på sig selv i stedet for at ændre på genet.

Det er i sig selv vigtigt, at der ikke bliver ændret på genet, for når det drejer sig om gener til produktion af lægemidler, vil forskere helst have, at der ikke bliver ændret på generne, når de først er sat ind i organismen.

Et andet perspektiv er, at forskere kan benytte bakterier til eksempelvis at producere enzymer, der er involveret i udvikling af kræft.

Ofte vil forskere gerne studere, hvordan de kan ramme et specifikt kræftprotein med ny medicin, og i stedet for at tage proteinerne fra mennesker, med hvad det indebærer af komplikationer, kan de få bakterier til at producere dem i spandevis.

”Mange enzymer og proteiner er mål for medicin. Vores resultater viser, at man kan få bakterier til at lave enzymer, der er identiske med dem, som findes i kræft. På den måde kan man meget lettere teste medicins evne til at hæmme enzymerne uden at skulle få dem fra patienter,” siger Bernhard Palsson.

Synthetic cross-phyla gene replacement and evolutionary assimilation of major enzymes” er udgivet i Nature Ecology & Evolution. Medforfatter Bernhard Palsson er CEO på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Danmarks Tekniske Universitet, Kongens Lyngby.

Bernhard O. Palsson
CEO
Bernhard Palsson is a Distinguished and the Galletti Professor of Bioengineering, Professor of Pediatrics, and the Principal Investigator of the Systems Biology Research Group in the Department of Bioengineering at the University of California, San Diego. Dr. Palsson has co-authored more than 500 peer-reviewed research articles and has authored four textbooks, with more in preparation. He is CEO at the Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability in Denmark. His research includes the development of methods to analyze metabolic dynamics (flux-balance analysis, and modal analysis), and the formulation of complete models of selected cells (the red blood cell, E. coli, CHO cells, and several human pathogens). He sits on the editorial broad of several leading peer-reviewed microbiology, bioengineering, and biotechnology journals. He previously held a faculty position at the University of Michigan for 11 years and was named the G.G. Brown Associate Professor at Michigan in 1989. He is inventor on over 40 U.S. patents, the co-founder of several biotechnology companies, and holds several major biotechnology awards. He received his PhD in Chemical Engineering from the University of Wisconsin, Madison in 1984. Dr. Palsson is a member of the National Academy of Engineering and is a Fellow of both the AAAS and the AAM.