EN / DA
Miljø og bæredygtighed

Forskere udnytter evolutionen til at genoplive zombie-gener

Bakterier er fyldt med døde gener, men nu har forskere fundet ud af, hvordan de kan bruge en evolutionsmaskine til at vække dem til live igen. Opdagelsen skaber store medicinske muligheder.

Danmarks Tekniske Universitet (DTU) har udviklet en maskine, der sætter fart på evolutionen ved at presse bakterier og svampe til at udvikle sig i et rasende tempo.

Nu har forskere fundet ud af, at maskinen også kan vække døde gener – pseudogener – til live igen.

Opdagelsen er interessant, fordi den peger på, hvorfor evolutionen har beholdt ødelagte gener, som den ellers sagtens kunne have skilt sig af med. De ødelagte gener fungerer formentlig som reservedele til en gammel bil, man kan køre rundt i, når den nye bil går i stå i vejkanten.

”Det her er meget fascinerende. For første gang kan vi vise, at pseudogener kan blive repareret og formentlig har en evolutionær funktion, som vi ikke kendte til før,” fortæller en forsker bag det nye studie, Bernhard Palsson, CEO, Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Danmarks Tekniske Universitet, Lyngby.

Det nye studie er for nylig offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Microbiology.

Pseudogener er rester fra fortiden

For at forstå det nye forskningsresultat er det nødvendigt først at vide, hvad et pseudogen er.

Et pseudogen er et gen, der er gået i stykker og ikke virker mere. Evolutionært kan der være sket det, at en bakterie ikke længere har brug for et protein, som et gen laver, og da proteinet ikke længere er nødvendigt for organismens overlevelse, var der ikke behov for at reparere genet for at overleve.

Pseudogenerne bliver bare efterladt i arvemassen som minder om en tid, hvor bakterier gjorde ting på en anden måde. Bakterier, der har op mod 10.000 gener i sig, har mellem 100 og 1.000 pseudogener uden funktion og tilsyneladende uden formål.

Egentlig kunne man forvente, at pseudogenerne ville forsvinde over tid, men det ser ud til, at bakterierne alligevel holder fast i dem, og det har længe undret forskere.

Nu har de dog et bud på, hvorfor bakterierne ikke skiller sig af med pseudogenerne.

Bakterier finder på nye måde at få jern

I det nye studie har forskerne undersøgt, hvad der sker med Escherichia coli bakterier, hvis de bid for bid får fjernet dele af generne, som bakterierne bruger til at lave proteiner, der trækker jern ind i bakteriecellerne.

Når en bakterie trænger ind i en vært, skal den bruge jern for at dele sig og blive til flere bakterieceller, og den optager jern fra omgivelserne ved hjælp af nogle helt specifikke proteiner. Når disse proteiner ikke virker, stopper bakterierne med at vokse og dele sig.

Det samme så forskerne i deres evolutionsmaskine (adaptiv laboratorieevolution), da de rev generne ud af bakterierne. De stoppede, som forventet, med at vokse.

Forskeren så dog også til deres overraskelse, at én af bakteriekulturerne pludselig gav sig til at vokse igen, som om den fortsat havde funktionelle udgaver af de gener, som forskerne havde fjernet.

Forskerne analyserede bakteriernes genom og opdagede, at bakterierne stadig manglede genet, som var blevet fjernet, men i stedet havde bakterierne repareret på et pseudogen, som fik bakterien til at producere et andet protein, som kan optage jern i cellerne.

”Bakterierne reparerede simpelthen et pseudogen, som de ikke brugte mere. Det var ikke en stor reparation. Bakterien skulle bare enten fjerne to nukleotider fra DNA’et eller sætte fire ind, før genet fungerer, og det interessante er, at når vi i evolutionsmaskinen sætter bakterierne under evolutionært pres, så gør de det,” siger Bernhard Palsson.

Tvinger bakterier til at udvikle sig

Forskerne har efterhånden benyttet evolutionsmaskinen i nogle år. Maskinen gør det muligt at sætte bakterier under et voldsomt evolutionært pres ved eksempelvis at fjerne den type sukker, som de normalt lever af. Når forskerne gør det, må bakterierne tilpasse sig til at leve af noget andet, og så skal evolutionen på overarbejde for at finde ud af, hvordan den så gør det.

Som eksempel foretrækker nogle bakterier at leve af glukose, men hvis de bliver presset af mangel på deres foretrukne føde, kan de udvikle det genetiske fundament til at kunne vokse på andre typer sukker.

Det er som om evolutionen udstyrede mennesker med de metaboliske enzymer og proteiner til at kunne leve af at spise græs eller bark.

”Evolutionsmaskinen gør det muligt for os at se evolutionen i aktion,” forklarer Bernhard Palsson.

Fandt flere reparerede pseudogener

På baggrund af utallige forsøg har forskerne på DTU DNA-sekvenserne fra 300.000 sekventerede bakterielle genomer, hvor bakterier har tilpasset sig til at overleve på måder, som de ikke umiddelbart er designet til.

Det kan være, at forskerne har fået dem til at vokse på nye typer substrater, tvunget dem til at overleve i forskellige giftige kemikalier eller ødelagt genetiske dele af deres metabolisme.

Hvis det overhovedet er muligt, udvikler bakterierne det, der skal til, for at overleve, og forskerne kan undersøge genetisk, hvordan de har gjort det.

Efter forskerne opdagede de reparerede pseudogener gik de tilbage i deres database med 300.000 bakterielle genomer for at se, om nogle af de bakterier, som de tidligere havde arbejdet med, også havde genskabt tabte funktioner ved at reparere på pseudogener. Her fandt de flere andre eksempler på bakterier, der havde taget gamle gener i brug for at overleve.

”Det giver os et fascinerende indblik i, hvordan evolution virker. Organismer tilsyneladende ikke skiller sig af med pseudogener, fordi det giver dem nogle muligheder for at overleve. Pseudogener er et genetisk reservoir, som de kan tage i brug, hvis behovet opstår. Det er det virkelig interessante ved den her opdagelse,” siger Bernhard Palsson.

Kan bruges kommercielt

Indsigten i evolutionens maskinrum og udviklingen af evolutionsmaskinen åbner op for forskellige kommercielle muligheder.

For det første kan forskere bruge maskinen til at tvinge bakterier til at producere ting, som de normalt ikke ville. Det kan være forskellige produkter med medicinsk interesse, eksempelvis adrenalin, dopamin eller melatonin, som alle er hormoner i mennesker.

Ved kendskab til de evolutionære mekanismer i bakterierne kan forskere koble et gen, som producerer ét af disse hormoner, på bakteriernes metabolisme, og selvom bakterierne ikke normalt vil producere hormonet, er de nødt til at gøre det alligevel for at overleve.

Samtidig er de nødt til at finde evolutionære løsninger på, hvordan de overlever ved at producere hormonerne. På det punkt er naturen og evolutionen langt bedre til at finde løsninger, end forskere er lige nu og her.

”Vi kan udnytte evolutionen til at få bakterier til at udvikle forskellige molekyler for os på mange forskellige måder. Evolutionsmaskinen er gået fra at være et værktøj til at studere bakterier og svampe til at blive et værktøj til helt specifikt at designe stoffer med hjælp fra evolutionen,” siger Bernhard Palsson.

Artiklen ”Pseudogene repair driven by selection pressure applied in experimental evolution” er udgivet i Nature Microbiology. Flere af artiklens forfattere er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Danmarks Tekniske Universitet, Lyngby.

Bernhard O. Palsson
CEO
Bernhard Palsson is a Distinguished and the Galletti Professor of Bioengineering, Professor of Pediatrics, and the Principal Investigator of the Systems Biology Research Group in the Department of Bioengineering at the University of California, San Diego. Dr. Palsson has co-authored more than 500 peer-reviewed research articles and has authored four textbooks, with more in preparation. He is CEO at the Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability in Denmark. His research includes the development of methods to analyze metabolic dynamics (flux-balance analysis, and modal analysis), and the formulation of complete models of selected cells (the red blood cell, E. coli, CHO cells, and several human pathogens). He sits on the editorial broad of several leading peer-reviewed microbiology, bioengineering, and biotechnology journals. He previously held a faculty position at the University of Michigan for 11 years and was named the G.G. Brown Associate Professor at Michigan in 1989. He is inventor on over 40 U.S. patents, the co-founder of several biotechnology companies, and holds several major biotechnology awards. He received his PhD in Chemical Engineering from the University of Wisconsin, Madison in 1984. Dr. Palsson is a member of the National Academy of Engineering and is a Fellow of both the AAAS and the AAM.