Immunsystemets mørke stof endelig afdækket

Videnskabelige nybrud 31. mar 2021 3 min Postdoctoral Fellow Dennis Vestergaard Pedersen Skrevet af Morten Busch

Når mennesker angribes af virus eller bakterier, igangsætter immunsystemet bl.a. en kaskade af reaktioner - komplementsystemet - der skal hjælpe med at tilintetgøre det fremmede. Selv om komplementsystemet blev opdaget for mere end 100 år siden, har en af komplementsystemets centrale proteiner – den såkaldte Faktor P - i årevis været en stor gåde. Nu er proteinets form og funktion endelig kortlagt. Fundet viste, at Faktor P muligvis kan danne bro mellem komplementsystemet og andre dele af kroppens immunsystem.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

De fleste kender den varme og dunkende fornemmelse efterfulgt af rødme og ømhed i forbindelse med sår eller ondt i halsen. Kroppens immunsystem har et stort arsenal af forskellige primære våben, der skal holde infektioner i ave, indtil immunsystemets sekundære og mere specifikke forsvar er mobiliseret for at eliminere fjender. Selvom det primære forsvar er mindre specifikt end det sekundære, er det meget avanceret. Det bekræfter et nyt studie af immunsystemets biokemiske kaskadereaktion, der kaldes komplementsystemet.

”Proteinet properdin – eller Faktor P – er afgørende for komplementsystemets effektivitet, men proteinets særlige biokemiske egenskaber har gjort det vanskeligt at studere og forstå. Det er nu lykkedes os som de første at gennemføre detaljerede studier af strukturen af de store Faktor P-komplekser i laboratoriet. Det har også givet os muligheder for at kunne justere aktiviteten af komplementsystemet – både op og ned. Mens stimulering kan være nyttig ved kræft, bruges komplementhæmning allerede til at behandle autoimmune sygdomme,” forklarer ph.d. fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet, Dennis Vestergaard Pedersen.

Fantastisk godt billede

Komplementsystemet er en central del af det såkaldte medfødte immunsystem, der er den første forsvarslinje mod invaderende mikroorganismer. Kaskaden aktiveres, når immunsystemets molekyler genkender bestemte molekylære mønstre på fx en bakterie eller virus. Det fører ad forskellige veje til, at en række proteiner samles til særlige enzymkomplekser – kendt som C3- og C5-konvertaser. Når konvertaserne spalter molekylerne C3 og C5, går komplementsystemet i aktion mod det fremmede.

"Faktor P er afgørende for at stabilisere de her konvertaser. Problemet er, at Faktor P har vist sig utrolig svært at arbejde med. Man kan ikke opbevare det særlig længe, da det er ustabilt, og hvis man udsætter det for frys-tør-cykler, kan det danne unaturlige derivater. Da vi startede projektet i 2013, var det kendt, at proteinet havde en meget udstrakt struktur, som ville gøre det nærmest umuligt at bestemme strukturen af Faktor P, og uden at kende dens 3D-struktur, var det svært at forstå, hvordan Faktor P stimulerer komplementsystemet," fortæller Dennis Vestergaard Pedersen.

Men ved at skære det store protein i mindre stykker lykkedes det forskerne at bestemme strukturen af de enkelte dele, og til sidst kunne de enkelte dele samles som et puslespil og give et fantastisk godt billede af det store protein. Det gjorde det samtidig klart for forskerne, at Faktor P ikke findes i 3 men hele 4 forskellige former - såkaldte oligomerer – i kroppen, med hhv. 1, 2, 3 og 4 kopier af proteinet sat sammen.

”Med det nye studie er det for første gang lykkedes at studere, hvordan strukturen af de forskellige oligomerer påvirker aktiviteten af komplementsystemet, og her kan vi se, at den udstrakte og stive struktur er vigtig for aktiviteten af proteiner,” siger Dennis Vestergaard Pedersen.

Fra buet til plan

Alle forsøg på at bestemme en 3D-struktur af de store Faktor P-oligomerer var mislykkedes, indtil Dennis Vestergaard Pedersen for sjov begyndte at studere oligomererne ved hjælp af elektronmikroskopi. Til hans store overraskelse opdagede han, at molekylerne var stive fremfor fleksible.

”Dette var en stor overraskelse, og gav mig virkeligt blod på tanden. Jeg begyndte derfor i samarbejde med kollegaer på Københavns Universitet at studere de forskellige Faktor P-oligomerer i detaljer. Vi kombinerede elektronmikroskopi og en teknik, der hedder småvinkelspredning. Derved kunne vi bevise, at alle de forskellige Faktor P-oligomerer er stive, veldefinerede molekyler,” forklarer Dennis Vestergaard Pedersen.

Det nye studie viser også at faktor P-oligomererne bliver mere flade, jo større de bliver, og at den ændring i strukturen er afgørende for oligomerernes biologiske funktion.

”I opløsning er Faktor P-dimerer buede molekyler, mens trimere og tetramerer er tæt på at være helt plane molekyler. Det betyder også, at bindingen til konvertase-komplekserne fysisk bliver anderledes, og det kan forklare, hvorfor vi ser en kraftigere aktivering af de andre dele af immunsystemet, jo større oligomererne er,” uddyber Dennis Vestergaard Pedersen.

Et missing link

De mange udfordringer, som er forbundet med, hvordan man håndterer Faktor P og finder dens struktur, er også en vigtig årsag til, hvorfor det i årevis har været betragtet som komplementsystemets mørke stof. Tidligere resultater har nemlig peget i mange retninger, sandsynligvis fordi man ikke har været opmærksom på forholdet mellem de forskellige oligomerer i sin prøve. Det nye studie er derfor ikke kun videnskabeligt interessant, men også afgørende for forståelsen af komplementsystemets funktion.

”I vores blodbaner og væv er komplementsystemets kædereaktion en af de allerførste forsvarsmekanismer overfor sygdomsfremkaldende organismer. Heldigvis har vi næsten alle sammen Faktor P nok som børn, da vi ellers risikerer at dø af infektionssygdomme, men for de enkelte, der grundet en genetisk ændring har fuldstændig mangel på Faktor P, kan det her vise sig at være særdeles vigtig viden,” siger Dennis Vestergaard Pedersen.

Forskerne håber, at den nye viden kan hjælpe personer med Faktor P-mangel , der har et voldsomt nedsat forsvar mod især bakterieinfektioner forårsaget af meningokokker. Det kan vise sig at være endnu vigtigere, at det nye studie sandsynliggør et missing link, der tidligere har været foreslået i den videnskabelige litteratur. Udover at binde til konvertase-enzymerne kan Faktor P nemlig også binde til den såkaldte NKp46-receptor.

”NKp46-receptoren findes på de såkaldte lymfoide celler, så det kunne tyde på, at Faktor P er vigtig for kommunikationen mellem komplementsystemet og resten af immunsystemet. Det kan åbne for helt nye muligheder for at justere på immunsystemet, både i behandling af autoimmune sygdomme, hvor man gerne vil dæmpe det, og af kræft, hvor man gerne vil kunne stimulere immuncellerne,” slutter Dennis Vestergaard Pedersen.

Properdin oligomers adopt rigid extended conformations supporting function” er udgivet i eLife. Forfatter Gregers Rom Andersen modtog i 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Structural basis for properdin mediated stimulation of complement activation”.

The research conducted in the section for protein science explores the relationship between the three dimensional structure of the studied macromolecu...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020