Atrieflimren (AF) påvirker hver tredje voksne i Danmark og øger risikoen for slagtilfælde og hjertesvigt. Nyere forskning har identificeret nye genetiske varianter forbundet med AF, som viser, at de bidrager til en væsentligt højere risiko end livsstilsfaktorer. Ved at analysere data fra UK Biobank har forskere opdaget sjældne genetiske mutationer, især i TTN-genet, der kan tredoble risikoen for AF og relaterede hjertesygdomme. Disse fund peger på, at genetisk screening kan blive en central del af tidlig diagnose og forebyggelse.
En ud af tre voksne i Danmark forventes at udvikle atrieflimren i løbet af deres liv – en uregelmæssig hjerterytme, der kan øge risikoen for alvorlige hjertesygdomme som slagtilfælde og hjertesvigt.
Forskning offentliggjort i JAMA Cardiology identificerer nye genetiske varianter forbundet med atrieflimren og viser, at de markant øger risikoen for at udvikle sygdommen i forhold til livsstilsfaktorer.
"Dette er et betydningsfuldt gennembrud i forståelsen af, hvad der forårsager atrieflimren og hjertesygdomme," siger medforfatter Morten Olesen, genetiker ved Københavns Universitet.
Hvad er atrieflimren?
Atrieflimren er en form for arytmi – "en elektrisk forstyrrelse i hjertet, der reducerer hjertets effektivitet," forklarer Olesen.
Specifikt får atrieflimren hjertets øvre kamre til at pumpe hurtigere og mere uregelmæssigt. Ubehandlet kan flimrens øgede belastning på hjertet føre til en øget risiko for hjertesvigt eller slagtilfælde.
For at forhindre disse alvorlige konsekvenser skal mange mennesker, der er diagnosticeret med atrieflimren, tage antikoagulerende medicin resten af deres liv, hvilket har betydelige omkostninger. "Danmarks offentlige sundhedssystem bruger 1% af alle sundhedsudgifter på atrieflimren," siger Olesen.
Selvom livsstilsfaktorer som højt blodtryk og forhøjet kropsmasseindeks bidrager til risikoen for at udvikle atrieflimren, er forskere som Olesen begyndt at mistænke, at genetiske fejl, kendt som loss-of-function varianter, kan være ansvarlige for en tidlig opståen af atrieflimren hos nogen, allerede før andre risikofaktorer har haft mulighed for at have en markant påvirkning.
Mange gener udgør instruktionbøgerne til opbygning af proteiner, der er essentielle for cellernes funktion. Loss-of-function opstår, når en tilfældig mutation i et gen ændrer strukturen af det resulterende protein så radikalt, at det ikke længere kan udføre sin normale funktion i kroppen.
"Det kan for eksempel være et stopcodon" – den genetiske sekvens, der signalerer til cellens maskineri, at det protein, der er ved at blive dannet, er færdigproduceret. "Dukker det op før end forventet," siger Olesen, "kan det resultere i et afkortet og dermed defekt protein."
Mest visionær
For at opdage disse små fejl i den genetiske kode har Olesen og hans kolleger brug for adgang til en usædvanligt stor mængde DNA-sekvenser.
Dem fandt de i UK Biobank, et projekt, der i begyndelsen af 2000'erne indsamlede omfattende biometriske data, biologiske prøver og genetisk information fra 500.000 briter. Det var afgørende for Olesens forskning er, at UK Biobank også har sporet den senere udvikling i deltagernes sundhedsjournaler – herunder diagnoser af hjertesygdomme.
Olesen understreger, at det er svært at overdrive den videnskabelige værdi af UK Biobank. "Det er et af de mest visionære forskningsprojekter i verden," siger han. UK Biobank har sekventeret hele exomet – alle de DNA-regioner, der koder for protein – for 400.000 deltagere, hvilket giver forskere adgang til mere genetisk data, end de ellers nogensinde ville have råd til.
"Normalt betaler vi 5.000 DKK for at sekventere et enkelt exom – 400.000 af dem ville være ekstremt dyrt," forklarer Olesen.
Olesen og hans kolleger gennemgik "gen for gen" de genetiske sekvenser fra de cirka 31.000 deltagere, der udviklede atrieflimren, og de 370.000 deltagere, der ikke gjorde.
Nye markører med stor indvirkning
Olesen og hans team identificerede seks potentielle loss-of-function varianter forbundet med atrieflimren, herunder tre, der ikke tidligere var dokumenteret. De fleste af de berørte gener ser ud til at være relateret til kardiomyocytter, som er hjertemuskelceller. Varianterne var sjældne, understreger Olesen – omkring 5.000 mennesker, svarende til 1,3% af de personer med atrieflimren i UK Biobank-kohorten, bar mindst én af disse varianter.
Forskerne fandt frem til, at disse varianter øger sandsynligheden for at udvikle arytmien markant. Blot én variant "er faktisk værre end at have både hypertension og et højt BMI i forhold til risikoen for at udvikle atrieflimren," forklarer Olesen.
"Hvis du har en loss-of-function variant i TTN-genet, er din risiko for at få atrieflimren tre gange højere end hos en person uden denne variant," siger han.
Deltagernes øvrige diagnoser afslørede en anden dimension af historien. Mennesker med en af disse loss-of-function varianter var mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hjertesygdomme end andre med atrieflimren. Dette inkluderer hjertesvigt og kardiomyopati, hvor hjertets muskler bliver stive eller tykke.
Olesen understreger dog, at selvom de genetiske varianter mere end tredobler risikoen for at udvikle kardiomyopati, forbliver den samlede risiko relativt lav. "Risikoen for kardiomyopati er godt nok markant forøget for de her unge mennesker, men i absolutte tal er risikoen stadig lille," siger han.
Genetisk screening kan hjælpe med at forebygge hjertesygdomme
Olesen påpeger, at fremtidige studier bør undersøge andre befolkningsgrupper. UK Biobank-kohorten inkluderer kun personer af europæisk herkomst, og forskellige varianter kan være til stede i andre dele af verden.
Ikke desto mindre antyder disse fund, at læger bør overveje genetisk screening for personer diagnosticeret med atrieflimren i en tidlig alder – måske før 45 eller 50 år – siger han.
Hvis en loss-of-function variant forbundet med atrieflimren identificeres, kunne læger indføre regelmæssige tests for at tjekke for et udvidet hjerte eller andre tegn på hjertesvigt.
At vide, at en person har en øget risiko for at udvikle kardiomyopati og hjertesvigt, kan nemlig giver læger mulighed for proaktivt at behandle højt blodtryk og andre belastninger på hjertet, siger Olesen.
Og for personer med flere risikofaktorer, inklusive en loss-of-function variant, "kan det være en god idé at være meget aggressiv og sikre, at de slet ikke går rundt med atrieflimren," siger Olesen. Dette kan omfatte mere invasive behandlinger som ablation, hvor musklen omkring venerne, der fører ind i hjertets atrium, bliver kirurgisk brændt.
"Atrieflimren kan være det første tegn på noget virkelig alvorligt, og at identificere det tidligt kan hjælpe med at undgå disse komplikationer," siger Olesen.
