Cirkulært RNA spiller vigtig rolle ved sjældne kromosomsygdomme

Videnskabelige nybrud 18. okt 2022 4 min Clinical Professor Claus H. Gravholt Skrevet af Kristian Sjøgren

Personer med de sjældne kromosomsygdomme Turners og Klinefelters syndrom har rod i cirkulært RNA, som ser ud til at skabe problemer for hele kroppen og ramme alt fra hjernen til vækst og reproduktion. Opdagelsen gør forskere klogere på indtil nu ukendte aspekter af disse sjældne sygdomme.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Ganske få mennesker bliver født med et kønskromosom for meget eller for lidt.

Fødes piger med et X-kromosom for lidt, får de stillet diagnosen Turners syndrom og fremtræder som piger. Fødes de med et X-kromosom for meget, hedder det Klinefelters syndrom, og så fremtræder pigerne som drenge.

Selvom det oplagt ikke er hensigtsmæssigt at blive født med et kromosom for meget eller for lidt, har forskere indtil nu manglet en tilbundsgående forståelse for, hvordan et forkert antal kønskromosomer påvirker kroppen. Indtil videre har de bare kunnet observere resultatet.

Det bliver der ændret på nu, idet forskere er kommet et spadestik dybere i forståelsen af, hvad der sker i kroppen i forbindelse med Turner og Klinefelter.

"Vores opdagelse viser, at når man enten er født med et X-kromosom for meget eller for lidt, påvirker det et helt regulatorisk apparat, hvor nogle dele af dette apparat bliver opreguleret, mens det bliver nedreguleret andre steder. Erkendelsen ændrer ikke noget for patienter i dag, men måske kan det gøre det i fremtiden, fordi vi i dag har fået en bedre forståelse for, hvordan kroppen fintuner sin regulering, og hvad der sker, når den ikke kan," fortæller en af forskerne bag studiet, klinisk professor og overlæge Claus Højbjerg Gravholt fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital.

Forskningen er offentliggjort i Frontiers in Genetics.

Turner og Klinefelter kommer til udtryk på forskellige måder

Der er flere mere eller mindre tydelige kendetegn ved at være født med et kønskromosom for meget eller for lidt.

Piger med Turners syndrom og mangel på et X-kromosom er ofte meget lave, deres ovarier fungerer ikke, som de skal, og så har de også hæmmet rumlig forståelse. Det gør det svært for dem at finde vej.

Mænd og kvinder med et ekstra X-kromosom og dermed Klinefelters syndrom er til gengæld kendetegnet ved at være ekstra høje, og sygdommen kan også resultere i små testikler hos mænd med dertilhørende nedsat frugtbarhed og nedsat sexlyst. Personer med Klinefelter kan også være udfordrede i forhold til at træffe fornuftige valg.

Tidligere har forskerne i Claus Høbjerg Gravholts forskningsgruppe undersøgt, om et kønskromosom for meget eller for lidt kan påvirke selve reguleringen af signalveje og proteiner i kroppen via såkaldt methylering, hvor små grupper af methyl bliver sat på DNA’et og derved regulerer geners funktion.

Denne del af forskningen viste, at de to syndromer bestemt ændrer ved reguleringen af kroppens signalveje. Det er den forskning, som forskerne nu er gået videre med.

"Vi har set, at methyleringen opfører sig forskelligt i forskellige væv, og vil allerhelst undersøge, hvordan det forholder sig i æggestokkene og i testiklerne, men det er ikke helt nemt at få folk til at give os prøver, som vi kan undersøge. Derfor har vi valgt en anden type af undersøgelse for at blive klogere på, hvordan Klinefelter og Turner ændrer ved reguleringen i kroppen," forklarer Claus Højbjerg Grønholt.

Studeret regulatorisk RNA

I studiet har forskerne indsamlet blodprøver, muskelbiopsier og fedtbiopsier fra personer med både Klinefelter og Turner samt fra raske kontrolpersoner.

Prøverne har de undersøgt for forskelle i niveauerne af såkaldt cirkulært RNA, der er en form for regulatorisk RNA, der ikke bliver oversat til proteiner, men i stedet er med til at regulere, hvilke mRNA som bliver oversat til proteiner.

Cirkulært RNA er stadig en forholdsvis ny opdagelse, og forskere ved endnu ikke meget om funktionen af det, blot at det formentlig spiller den foreslåede rolle i at regulere forskellige funktioner i kroppen.

"Vores tanke var, at vi tidligere havde fundet, at mRNA-udtrykket og methyleringen er anderledes hos personer med Turner og Klinefelter, og at måske hele det maskineri, som styrer reguleringen i kroppen, også kan være blevet ændret," siger Claus Højbjerg Gravholt.

Cirkulært RNA er ude af trit

Resultatet af studiet viser, at personer med et X-kromosom for meget eller for lidt har rod i hele kroppens regulatoriske apparat.

Det kunne forskerne finde ved ændringer i cirkulært RNA i både fedtvævet, musklerne og blodet. Det ser meget simpelt anderledes ud hos personer med Klinefelter og Turner end hos personer uden de underliggende kromosomfejl.

Ifølge Claus Højbjerg Gravholt kan observationerne være med til at forklare, hvorfor et X-kromosom for meget eller for lidt kan påvirke hele kroppen.

"Vi tillader os at ekstrapolere og sige, at når vi kan se disse ændringer i cirkulært RNA i muskelceller, fedtceller og i blodet, så findes de formentlig også i hjernevæv og andre steder i kroppen. Den overordnede ændring i reguleringen af RNA kan formentlig forklare, hvorfor blandt andet testiklerne og æggestokke ikke virker, som de skal, og at personer med Turner og Klinefelter har neurokognitive ændringer i hjernen," siger Claus Højbjerg Gravholt.

Vil undersøge mænds testikler

Tager vi et lille skridt dybere i det nye forskningsarbejde, så antyder resultaterne af forskningen, at ændringerne i cirkulært RNA især påvirker reguleringen af såkaldt mikroRNA, der en form for regulatorisk RNA med betydning for, om DNA bliver oversat til proteiner.

Denne kobling er målet for det næste skridt i forskernes arbejde, hvor de undersøger specifikt, hvordan Klinefelter og Turner leder til ændringer i landskabet af cirkulært RNA, og hvordan det videre påvirker landskabet af mikroRNA.

Forskerne har også indsamlet testikler fra 13 mænd med Klinefelters syndrom, og de skal undersøges nærmere for at bekræfte, at fundet i fedtvæv, blod og muskler også er at finde der.

"Det drejer sig om at komme helt ned på det molekylære niveau og forstå, hvad der præcist bliver ændret ved i forbindelse med disse syndromer. Det gør os klogere på, hvorfor blandt andet hjernen, testiklerne og æggestokkene ikke fungerer optimalt, og hvad vi måske kan gøre ved det. Jeg tror på, at vi har fat i den lange ende, og at vi om fem år har en meget bedre forståelse af, hvad der er galt i kroppen i forbindelse med disse syndromer," siger Claus Højbjerg Gravholt.

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020