EN / DA
Sygdom og behandling

Forskere kan forudsige, om patienter får leukæmi af kemoterapi

Danske forskere har fundet ud af, at hvis patienter med lymfekirtelkræft har specifikke mutationer i deres gener, øger det dramatisk risikoen for udvikling af leukæmi i forbindelse med kemoterapibehandling.

Patienter, der bliver behandlet med kemoterapi for kræft i blandt andet lymfekirtlerne, har risiko for en særlig, men meget farlig, bivirkning i form af kemoterapirelateret leukæmi.

Nu viser ny forskning, at denne specifikke og ofte dødelige bivirkning i særlig grad kan kobles sammen med mutationer i de gener, der står for at reparere skader på DNA’et.

Hvis reparationsgenerne er muteret, øger det patientens risiko for at udvikle leukæmi tifold.

Opdagelsen har gjort, at lægerne på Rigshospitalet nu screener lymfeknudekræftpatienter for mutationer i reparationsgenerne for på den måde at kunne give patienterne den bedst mulige behandling.

”Vi har sat det op som en standardundersøgelse, hvor vi på forhånd kan undersøge, om patienternes stamceller i knoglemarven er gode nok til at kunne tåle en stærk kemoterapibehandling, eller om de har øget risiko for at udvikle leukæmi på baggrund af behandlingen. Vi har i mange år gjort det samme ved at undersøge patienternes lungefunktion og hjertefunktion, og nu er stamcelleanalyse et ekstra ben i den indledende undersøgelse, inden vi giver højdosis kemoterapi,” fortæller en af forskerne bag det nye studie, læge og ph.d. Simon Husby fra Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet.

Forskningsresultaterne er offentliggjort i Leukemia og Blood.

Undersøgt alle danske patienter over en periode på 10 år

I studiet har forskerne gennemgået samtlige danske tilfælde af lymfekirtelkræft, som er blevet behandlet med højdosis kemoterapi fra 2000 til 2012.

Når patienter skal behandles med højdosis kemoterapi, nedfryser lægerne stamceller fra patienterne, således at patienterne efter endt behandling får transplanteret stamcellerne ind i knoglemarven igen.

I forsøget har Simon Husby med kollegaer undersøgt stamceller fra i alt 565 patienter med lymfekirtelkræft og sammenholdt undersøgelsen med, hvordan det er gået patienterne siden hen.

Resultatet af undersøgelsen viste, at patienter med mutationer i de gener, som står for at reparere DNA’et, i langt højere grad udviklede leukæmi som reaktion på kemoterapien end patienter uden mutationer i disse gener.

Ud af 565 patienter havde 10 pct. genfejl i DNA-reparationsgenerne. Af dem udviklede minimum en tredjedel kemoterapirelateret leukæmi mod kun to til tre pct. af patienterne uden mutationer i disse specifikke gener.

”Resultatet gør, at vi med stor sandsynlighed kan forudsige, hvem der kan udvikle dødelige bivirkninger i form af en diagnose med leukæmi efter behandling med kemoterapi,” siger Simon Husby.

Kemoterapi slår ikke muterede celler ihjel

Sammenhængen mellem mutationer i generne for reparation af DNA’et og øget risiko for at udvikle kemoterapirelateret leukæmi skal ifølge Simon Husby findes i, at netop stamceller med disse specifikke mutationer ikke dør, når de bliver behandlet med kemoterapi.

Normalt vurderer kroppen, om beskadigede celler er så ødelagte, at det ikke giver mening at reparere på dem og i stedet sender dem til destruktion.

I de tilfælde, hvor der er opstået mutationer i reparationsgenerne, kan cellerne vokse i det uendelige. Så fyldes knoglemarven med disse defekte celler, som er sårbare over for kræft.

Når først 4 til 5 pct. af knoglemarven består af denne type muterede celler, er patienten i meget høj risiko for uhelbredelig leukæmi.

”Problemet er, at kemoterapi ikke slår cellerne ihjel, men derimod alle de andre stamceller i knoglemarven. Disse muterede stamceller overlever, og på grund af kemoterapien ophober de endnu flere mutationer, der øger risikoen for udvikling af cancer endnu mere,” forklarer Simon Husby.

Patienter skal have alternativ behandling

Det store spørgsmål er selvfølgelig, hvad læger skal stille op med patienter, der har stor risiko for at udvikle leukæmi i forbindelse med behandling for kræft i lymfekirtlerne.

Simon Husby fortæller, at mutationer i generne for reparation af DNA’et ikke direkte diskvalificerer patienterne i forhold til kemoterapibehandling, men at lægerne kan se sig om efter alternativer, hvis det er muligt.

Simon Husby har selv modtaget en bevilling til et forskningsprojekt, hvor han over de næste to år skal undersøge, om det giver patienter større overlevelseschancer at behandle dem med immunterapi i stedet for kemoterapi.

Gælder formentlig også andre kræftformer

Simon Husby fortæller, at studiet er det første internationale studie til at se på, hvilken effekt kemoterapi har på risikoen for udvikling af leukæmi med patienter fra et helt land.

Nogle amerikanske studier med udvalgte behandlingscentre har vist lignende resultater, men det danske forsøg er det første til at inkludere alle et lands patienter i samme analyse.

Simon Husby fortæller også, at resultaterne formentlig ikke kun gælder for patienter med kræft i lymfekirtlerne, men også for patienter med en lang række andre kræfttyper, herunder brystkræft og gynækologisk kræft, hvilket et fransk studie har peget på.

Her har patienter med mutationer i reparationsgenerne også øget risiko for at udvikle behandlingsrelateret leukæmi i forbindelse med kemoterapi.

”For nogle kræftformer er det mere relevant at kigge på denne problematik end for andre. For lymfekirtelkræft er den særdeles relevant, da vi ofte behandler med hård kemoterapi, fordi det normalt har så god en effekt og kan kurere mange patienter. Men nogle patienter kan altså udvikle leukæmi på baggrund af behandlingen, og dem skal vi være bedre til at identificere, så vi kan behandle dem med et alternativ,” siger Simon Husby.

”Clinical impact of clonal hematopoiesis in patients with lymphoma undergoing ASCT: a national population-based cohort study” er udgivet i Leukemia og ”Clonal hematopoiesis evolves from pretreatment clones and stabilizes after end of chemotherapy in patients with MCL” er udgivet i Blood. Kirsten Grønbæk modtog i 2013 en 5-årig bevilling til klinisk forskning af Novo Nordisk Fonden til projektet ”Translationel Epigenetik i Hæmatologisk Cancer”. Kirsten Grønbæk er en af initiativtagerne til Programme for Translational Hematology, der siden 2017 er støttet af fonden gennem Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, Københavns Universitet.

Simon Husby
MD, PhD
A main focus of the research is molecular aberrations in MDS, with a particular focus on the pre-MDS phase. Patients are often referred with cytopenia, the cause of which remains unknown after standard diagnostic work up. These patients were previously followed for years with no definite diagnosis, however recent studies from the Grønbæk group and others show that around half of these patients have clonal hematopoiesis (i.e. clonal cytopenia of undetermined significance, CCUS). Although these mutated cells may be excellent candidates for being pre-cancer stem cells (CSCs) additional work is required to understand this. It is still unclear why some patients with CCUS develop overt MDS/AML, while others stay cytopenic with no disease progression for years. It is clear that additional mutations in classical tumor suppressors and oncogenes are generally required for disease progression; however, whether other factors such as germline genetics, immune mechanisms, and life style play a role is still unclear. Together with the other members of PTH and the van Andel Research Institute, Stand up to Cancer, Epigenetics Dream Team, the Grønbæk group is currently exploring these mechanisms, with a particular focus on whether the progression of CCUS can be prevented or postponed. Our first studies focus on the role of vitamin C and its potential for rescuing TET2 deficiency, which we are currently perusing in clinical/translational trials.