EN / DA
Sygdom og behandling

Enzym kan revolutionere fertilitetsbehandling

Ét enkelt enzym ser ud til at sætte hele celledelingen i gang, efter en sædcelle og ægcelle smelter sammen til en zygote. Opdagelsen har på sigt potentialet til at revolutionere fertilitetsbehandling, siger forsker.

I livets første øjeblik, hvor en sædcelle og en ægcelle smelter sammen, spiller ét enkelt enzym en hidtil ukendt, men alligevel livsnødvendig, rolle i at kickstarte hele den bemærkelsesværdige proces, som i sidste instans udvikler to mikroskopiske celler til et levende menneske.

Det viser ny dansk forskning, der kan påvirke forståelsen af livets kompleksitet, men som også muligvis kan benyttes i forbindelse med kunstig befrugtning for at forbedre mulighederne for succes.

”Når vi hjælper barnløse med at få børn, opstår der ofte problemer i forbindelse med de første celledelinger, hvor én celle bliver til to, der bliver til fire, som bliver til otte. Her kan der opstå problemer i netop den mekanisme, som skal tænde for generne, og dette enzym spiller en rolle,” fortæller en forsker bag det nye studie, professor Eva Hoffmann fra Institut for Cellulær og Molekylær Medicin ved Københavns Universitet.

Forskningsresultatet er publiceret i Nature Cell Biology.

Enzym åbner det genetiske maskineri

I befrugtningsøjeblikket, når en sædcelle smelter sammen med en ægcelle, tændes tusindvis af gener, som skal hjælpe de to kønsceller med både at kombinere deres DNA og efterfølgende dele sig og blive til flere celler.

Disse spæde trin i retning mod at udvikle et foster skal dog over nogle forhindringer for overhovedet at komme i gang.

Generne skal tændes for alle de proteiner, som er nødvendige for hele celledelingsprocessen, og det er lettere sagt end gjort.

Når sædcellen trænger ind i ægcellen, er zygotens arvemasse inaktiv og skal tændes, således at fosteret kan begynde livet.

For at sikre dette har ægcellen epigenetiske markører – kemiske modifikationer – på DNA’et for at hjælpe med at tænde for de rigtige gener, og det kræver det nyopdagede enzym lysinspecifik demethylase 4A (KDM4A).

”Menneskeceller skal igennem to til tre celledelinger, før det lille foster selv går i gang med at køre processerne automatisk, og der kan være nogle begrænsninger i at komme forbi disse første celledelinger. KDM4A spiller en vigtig rolle for at opnå succes,” siger Eva Hoffmann.

Enzym åbner cellernes genetiske landingsbaner

Eva Hoffmann forklarer, at forskningsresultatet peger på, at KDM4A åbner for de steder på arvemassen, der er nødvendige for celledelingen, men også holder områderne åbne.

Hun sammenligner det med at holde landingsbanerne i en lufthavn åbne, så de forskellige flyvemaskiner kan lande.

KDM4A regulerer som sådan ikke udtrykket af de forskellige gener, men sikrer bare adgang for alle de andre genetiske processer.

”Det er unikt, hvad ægget skal igennem på dette tidlige tidspunkt i udviklingen. Alt skal tændes på én gang, og op imod 20.000 basepar bliver gjort tilgængelige for de genetiske processer. Først derefter kan zygoten dele sig og sidenhen begynde at differentiere sig til forskellige celletyper, men KDM4A er nødvendig for at sætte hele processen i gang,” siger Eva Hoffmann.

Formentlig hovedårsag til, at celledeling går galt

Inden det nye studie antog forskere, at der i forbindelse med befrugtning af et æg kunne gå flere hundrede ting galt, og at de alle kunne forårsage den høje procentdel mislykkede fertilitetsbehandlinger, hvor 30 til 40 procent af alle zygoter ikke udvikler sig ud over de første celledelinger.

Men Eva Hoffmann spekulerede sammen med sine kollegaer på, at årsagen måske ikke var flere hundrede forskellige faktorer, men kun én begrænsende faktor.

For at identificere den begrænsende faktor undersøgte de, hvordan befrugtede æg fra mus udtrykker messenger (budbringer-) RNA, der er det genetiske led mellem gener og proteiner.

Her fandt de, at det genetiske udtryk af cellen som helhed slet ikke blev aktiveret, når de slukkede for genet bag KDM4A.

”Hvis enzymet ikke er der til at åbne landingsbanerne, er arvemassen utilgængelig for udefrakommende molekyler, og det betyder, at de relevante genetiske programmer slet ikke bliver tændt,” siger Eva Hoffmann.

Eva Hoffmann fortæller også, at deres forskning viser, at KDM4A kommer fra ægcellen og ikke fra sædcellen. Derfor er landingsbanerne også åbne i ægcellerne, og KDM4A holder dem fortsat åbne, men det er stadig ukendt, hvordan KDM4A specifikt åbner arvemassen i sædcellen.

”Jeg tror, at det hele forløber på en programmeret måde. Først bliver processerne sat i gang i ægget, og så efterfølgende bliver arvemassen i sædcellen programmeret til også at komme i gang,” siger hun.

Muligt gennembrud i fertilitetsbehandling

Eva Hoffman forklarer, at forskningen er relevant for både grundforskning og klinisk anvendelse.

Opdagelsen af KDM4A peger på, at det måske ikke er nødvendig at undersøge 800 gener for at finde ud af, hvorfor de første celledelinger nogle gange fejler i forbindelse med nogle befrugtninger.

Det kan ofte være nok bare at undersøge funktionen af dette ene enzym for at finde årsagen til fejl i processen.

Denne indsigt fører naturlig til kliniske muligheder for at øge succesraten af fertilitetsbehandlinger, og Eva Hoffmann tror, at KDM4A kan sprøjtes ind i ægcellen i forbindelse med befrugtningen for at åbne arvemassen op og sætte gang i celledelingerne.

Det vil ifølge Eva Hoffmann måske også være muligt i fremtiden at hæmme de enzymer, som KDM4A modarbejder, i det medie, som ægcellen og sædcellen ligger i, for at holde landingsbanerne åbne for de genetiske maskinerier.

”Det er helt klart den rationelle fremgangsmåde at undersøge dette i humane æg- og sædceller også, men vi skal have lov af en videnskabsetisk komité, inden vi kan gå i gang med disse forsøg. Men kan vi eftervise, hvad vi har fundet i mus, og kan vi påvirke succesraten af en befrugtning ved at katalysere de første celledelinger, vil det være et gennembrud inden for fertilitetsbehandling,” siger Eva Hoffmann.

KDM4A regulates the maternal-to-zygotic transition by protecting broad H3K4me3 domains from H3K9me3 invasion in oocytes” er udgivet i Nature Cell Biology. Eva Hoffmann modtog i 2015 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “Mapping the genomic landscape in the human germline”. Eva Hoffmann er blevet tildelt EMBO-livstidsmedlemskab som en anerkendelse af hendes bemærkelsesværdige resultater inden for biovidenskab.

Eva Ran Hoffmann
Professor in Molecular Genetics, NNF Young Investigator
Chromosomes are rearranged and organized into new sets to create diversity as they are passed from parent to offspring through the germline. The genetic changes can be followed in populations, however this represents only a small proportion of the diversity that is generated in our germline. Men produce 500 billion sperm in their lifetime and women are born with two million eggs. Human reproduction is particularly error-prone. 50% of pre-implantation embryos have defects in their development and 20%-85% of human eggs have extra or missing chromosomes (aneuploidy). Maternal age is the strongest risk factor known for aneuploidy and our interests in reproductive aging also includes understanding the decreased quality as well as the decline in the number of eggs as women age. Our laboratory investigates the role of the DNA damage response and cell cycle proteins in governing the genetic changes that occur in the germline to generate diversity and maintain genome stability. In particular, we focus on those genes that when defective give to reproductive disease or cancer. We use a powerful combination of model organisms (mouse and yeast) as well as human eggs and embryos to explore this poorly understood area of human biology.