Én medfødt gendefekt lægger sandsynligvis kimen til psykiatriske og neurologiske lidelser

Sygdom og behandling 21. nov 2021 5 min Assistant professor Navneet A Vasistha Skrevet af Sybille Hildebrandt

Genet KLF13 spiller tilsyneladende en afgørende for, at nerveceller i hjernen udvikler sig, som de skal. Det konkluderer forskere fra laboratoriet BRIC på Københavns Universitet på baggrund af en statistisk analyse af musegener i forskellige typer af hjerneceller og efterfølgende adfærdsstudier af levende mus.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Børn, der er født uden et funktionelt KLF13-gen, har muligvis en øget risiko for at udvikle neurologiske og psykiatriske sygdomme. Det konkluderer en forskergruppe fra det molekylærbiologiske laboratorium BRIC på Københavns Universitet på baggrund af et studie, der både omfatter en statistisk analyse af genetiske og neurologiske data fra mus og forsøg med musemodeller, hvis biologi på dette felt ligger tæt op ad menneskets.

“KLF13-genet ser ifølge vores studie ud til at være vigtigt for korrekt hjerneudvikling. Fraværet af det hos mennesker kan sandsynligvis forårsage lignende defekter som dem, vi ser hos mus, og føre til autisme, ADHD, skizofreni, epilepsi og bipolar lidelse senere i livet,” siger Navneet A. Vasistha. Som adjunkt ved det molekylærbiologiske laboratorium BRIC har han været med til at publicere resultaterne i det videnskabelige tidsskrift Biological Psychiatry under ledelse af lektor i i neurobiologi Konstantin Khodosevich.

Ambitionen med studiet var at spore sig ind på, hvornår de forskellige gener, som man allerede ved er koblet til psykisk sygdom, bliver udtrykt, mens hjernens neurale netværk udvikler sig fra fostertilstanden til voksentilværelsen. Som en samlet model for det valgte forskerne at studere mus, der har fået påført syndromet ‘15q13.3 microdeletion-syndrom’, der skyldes mangel på mindst syv gener fra kromosom 15, heriblandt KLF13. Dem, der lider af syndromet, mangler således er en betydelig del af kromosomet, hvilket har vist sig at kunne føre til indlæringsproblemer, autisme, skizofreni og epilepsi, pointerer Navneet A. Vasistha.

Han og hans kolleger har iværksat studiet ud fra en forestilling om, at genet KLF13 er involveret i modningen af stamceller, der bliver til nerveceller i hjernen. Da genet normalt regulerer mange andre gener, kan en defekt version af det hæmme eller begrænse modningen af stamceller således, at for få stamceller modnes til nerveceller i hjernen. Det kunne forklare linket til psykiatrisk og neurologisk sygdom.

“Hvis man har denne defekt, så har man hele syv gener, der ikke fungerer optimalt. Det store spørgsmål er så, hvornår og hvor meget den enkelte defekt betyder for udviklingen af sygdommene, og om nogle af gendefekterne har en decideret nøglefunktion i udviklingen af sygdommene ved f.eks. at være den første til at blive udtrykt. Det var det, vi ønskede at kortlægge med vores studie,” siger han.

Analyserede data ved hjælp af algoritme

Den første del af studiet gik derfor ud på at kortlægge, hvornår hver af disse syv gener var udtrykt i mange slags celler gennem musenes udviklingsstadier. Det involverede både nærstudier af musenes tidligste og sene embryoniske udvikling såvel som genetiske undersøgelser af musene, efter at de var kommet til verden og frem til, at de var fuldt udvoksede. Ved at have det fulde landskab af alle udviklingstrin i form af enkelt-celle-gen-ekspressions-data, som enten var tilgængelige eller frembragt i laboratoriet, kunne forskerne skaffe sig et overblik over, på hvilket tidspunkt, generne hver især blev udtrykt i cellerne. Da det drejede sig om tusindvis af data, fik forskergruppen en specialestuderende til at udvikle en matematisk algoritme til systematisk at gøre arbejdet for sig. I første omgang kortlagde forskerne, hvor mange slags celler der findes i den store pulje af data. Herefter identificerede forskerne de mange slags celletyper, som andre forskergrupper har beskrevet ud fra ‘marker-genes’. Nu kunne de kortlægge genudtrykket i de respektive celletyper.

“Det viste sig, at det faktisk kun var ét af disse syv gener, der var udtrykt under de tidlige stadier af hjernens udvikling, nemlig KLF13. Det er et afgørende tidspunkt i hjernens udvikling, da det er i den periode, hvor hjernens neurale netværk toner frem. KLF13 må altså spille en rolle for, at det neurale netværk udvikler sig, som det skal mens en defekt i genet får det til at køre af sporet,” siger Vasistha.

Nu, hvor forskerne havde identificeret KLF13 med algoritmen, var det oplagt at undersøge, om et defekt gen virkelig kunne udløse psykiatriske og neurologiske lidelser. Og da det selvsagt ikke er etisk forsvarligt at afprøve på mennesker, brugte de i stedet genmodificerede mus. Disse studier blev dels baseret på nogle af de samme musemodeller, som normalt bruges til at udforske 15q13.3-syndromet, samt mus, der har fået slukket for KLF13-genet.

“Vores primære musemodel er tidligere blevet grundigt testet og fundet at være yderst repræsentativ for 15q13.3-syndromet. Yderligere testede vi også Klf13 knockout-musen og fandt ud af, at den gengiver træk ved angst, som ses hos mennesker med autismespektrumforstyrrelser eller skizofreni,” siger han og fortsætter:

Selv om sådanne dyreforsøg altid vil være forbundet med forbehold, og vi skal være afbalancerede i fortolkningen af dataene, er musemodeller dog et vigtigt redskab til at besvare de etiske og videnskabelige spørgsmål ved undersøgelse af menneskelig hjernevæv.

Næste skridt: Genstudier i mennesker

Navneet A. Vasistha pointerer, at studiet kun udsiger noget om det ene gens betydning for hjernens tidlige udvikling – ikke noget om hvornår og hvor meget andre gener og genkombinationer spiller ind.

“Vi så kun på en enkelt gendefekt 15q13.3, men vi ved, at der er flere andre typer af gendefekter, der er fremtrædende for de respektive sygdomme,” siger Navneet A. Vasistha. Set fra hans stol er der derfor stadig mange uafklarede spørgsmål, som andre forskergrupper kan hjælpe med at få besvaret.

“Psykiatriske og neurologiske sygdomme er typisk så komplekse, at det er svært at gennemskue, hvad det er for gendefekter, der udløser hver lidelse, og her er vores studie kun det første spæde skridt på vejen. Der er brug for, at mange forskergrupper giver sig i kast med at undersøge, hvornår de andre gener koblet til psykisk sygdom udtrykkes i cellerne, og hvor meget de betyder for sygdomsudviklingen,” siger han, hvorefter han henviser til, at størstedelen af skizofrenitilfældene ifølge tidligere forskning har vist sig at være udløst af et samspil mellem flere gendefekter såvel som miljøet.

“Typisk er det ikke kun er ét gen, der agerer – der er tale om et samspil mellem mange gener. Hver af disse gendefekter har typisk kun en lille effekt, som dog i samspil kan blive så stor, at sygdommen opstår. Derfor er der behov for, at vi nøje udforsker de andre typer af defekter og forsøger at finde ud af, hvilken defekt der spiller den største rolle for den enkelte sygdom,” siger Navneet A. Vasistha. Han kalder det ‘meget værdifuldt’ at vide, hvilke gener, der er i spil, eftersom det giver håb om, at det på sigt kan lade sig gøre at udvikle metoder til at genskabe disse geners funktion.

“Vi kan ikke på baggrund af dette ene studie sige noget om behandling. Men dét, studiet kan bruges til at udsige noget om, er i hvilke celler og til hvilke tidspunkter hvert gen er udtrykt. Så snart vi ved hvor og hvornår det raske gen er udtrykt, er det lettere at gennemskue, hvad der sker, når et specifikt gen er defekt,” siger han og tilføjer, at den viden kan bane vejen for metoder til at få cellen til at virke, som den skal.

“Så snart vi ved, hvad der er galt, bliver det meget lettere at finde en kur mod defekterne og dermed også mod de neurologiske og psykiatriske lidelser i form af celle- eller genterapier såvel som klassiske lægemidler. Ved at lave denne her slags analyser er det muligt at få en mere targeteret behandling, eftersom patienter agerer forskelligt afhængigt af, hvad det er for biologiske processer, der er i spil. Fremtidig forskning kan forhåbentlig afklare, hvilke gendefekter, der er i spil hos den enkelte patient, og hvad der derfor er den optimale behandling,” siger Navneet A. Vasistha.

Han pointerer, at musestudierne ikke kommer til at stå alene. For han og hans kolleger er allerede i fuld gang med at undersøge gendefekternes betydning i mennesker efter nogenlunde samme skabelon, nemlig at se på genudtryk i mennesker på det embryoniske stadie, børn og voksne. Det er præcis samme tilgang, som i musestudiet – bare baseret på humane data, siger han.

Identification of vulnerable interneuron subtypes in 15q13.3 microdeletion syndrome using single-cell transcriptomics” er udgivet i Biological Psychiatry. Konstantin Khodosevich modtog i 2021 et Novo Nordisk Foundation Hallas-Møller Ascending Investigator grant til projekett "Neuronal circuits controlling psychiatric disorders". Navneet A. Vasistha modtog i 2019 et BRIDGE fellowship fra Novo Nordisk Fonden. Medforfattere Carmelo Bellardita og Ole Kiehn er støttet via Novo Nordisk Foundation Laureate Research Grant "Functional organization of large-scale integrated neuronal networks controlling locomotion in mammals and mechanisms for development of impaired motor function in the diseased brain".

We aim to address the key questions for our understanding of brain function “how such complex organ as the brain is build up during development?” and...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020