EN / DA
Krop og sind

Flippaser giver celler elektrisk stød

Fosfolipid-flippaser skaber en elektrisk strøm, når de flytter fedtmolekyler rundt i cellemembranen, viser ny forskning. Disse membranproteiner har stor betydning for udvikling af bestemte sygdomme.

For 15 år siden kendte forskere ikke meget til flippaser, der er proteiner, som flytter (flipper) visse fedtmolekyler fra det ydre til det indre lag af cellemembraner.

I dag ved forsker, at flippaserne spiller en stor rolle for udviklingen af bestemte sygdomme, og nu viser ny dansk forskning, at når fosfolipid-flippaserne flytter rundt på fedtmolekylerne i en cellemembran, skaber de elektrisk strøm.

Celler bruger elektrisk energi til at styre alle mulige funktioner, og derfor har opdagelsen af flippaserne en endnu større betydning for mennesker som prøver at holde sig sundt og raskt.

”Denne grundforskning viser, at nogle membranproteiner, som vi indtil for få år siden ikke interesserede os så meget for, skaber en elektrisk strøm i cellerne og dermed nok spiller en rolle for mange andre cellemekanismer,” fortæller en forsker bag det nye studie, professor Jens Peter Andersen fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.

Det nye studie er for nyligt offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

Flippaser flytter lipider i cellemembranen

Hvad er flippaser?

Flippaser er proteiner, der sidder i en cellemembran og flytter de fedtmolekyler (lipider), der udgør cellernes membraner.

Cellemembraner er opbygget af et dobbeltlag af lipider, hvor det ene lag vender ind mod cellens indre, mens det andet lag vender ud mod omgivelserne.

De forskellige lipider har forskellige egenskaber, og den fosfolipid-flippase, som Jens Peter Andersens forskningsgruppe studerer, flytter de lipider, som hedder fosfatidylserin. Mere specifikt flytter flippaserne fosfatidylserin fra det ydre lag af membranen til det indre, så der er en høj koncentration af fosfatidylserin i det indre lag og næsten ingen i det ydre lag.

Dysfunktionelle flippaser får celler til at dø

Flippasernes arbejde har stor betydning.

Hvis flippaserne bliver sat ud af funktion, når eksempelvis et enzym klipper dem over, vender mange af fosfatidylserinerne tilbage til det ydre membranlag.

Fosfatidylserins tilstedeværelse i det ydre membranlag sætter flere processer i gang, hvoraf en vigtig én er, at den signalerer til kroppens immunforsvar, at cellerne skal destrueres.

Opdager immunforsvarets makrofager fosfatidylserin på overfladen af en celle, er det et tegn til, at makrofagerne skal destruere cellen. Derfor spiller flippaser og fosfatidylserin også en vigtig rolle i programmeret celledød (apoptose) hvor cellerne dræber sig selv. Apoptose er centralt i at opretholde sunde væv.

Fosfatidylserin på overfladen af en celle har også en afgørende rolle i blodkoagulation.

Her indgår fosfatidylserin på overfladen af blodpladerne i den molekylære kaskade, der ender med, at blod størkner.

”Flippaserne er så vigtige, for hvis de ikke fandtes, ville alle de cellulære signalveje, som fosfatidylserin spiller ind i, hele tiden være aktiveret,” forklarer Jens Peter Andersen.

Mutationer i flippaser kan føre til sygdom

Da fosfatidylserin har så stor betydning for mange processer i kroppen, er det ikke underligt, at rod i flippaserne kan føre til forskellige sygdomme.

Blandt andet er dysfunktionelle flippaser koblet til sygdomme i nervesystemet, som giver gangbesvær og mental retardering – cerebellar ataxia, mental retardation and dysequilibrium syndrome (CAMRQ) – og Alzheimers sygdom.

Flippaserne er i leveren med til at sikre galdetransporten, og hvis flippaserne ikke virker, kan leveren ikke komme af med galden, der i stedet ophobes og fører til nedbrydning af leveren.

”I tidligere forskning har vi undersøgt flere sygdomsfremkaldende mutationer i flippaserne. Der har vi kunnet se, hvordan ændringer i aminosyresammensætningen af flippaserne gør at de ikke kan transportere fosfatidylserin fra den ydre til den indre cellemembran,” siger Jens Peter Andersen.

Flippaserne skaber strøm, når de flytter lipider

For at bedre forstå flippasernes rolle i forskellige sygdomme er det vigtigt at forstå alle aspekter af deres funktion, og i den nye forskning har Jens Peter Andersens forskningsgruppe undersøgt, om flippaserne kan skabe elektrisk strøm i cellemembranerne.

En sådan strøm kan påvirke den elektriske ladningsforskel mellem cellens ydre og indre, og celler bruger denne ladningsforskel til at styre mange vigtige processer.

Dette elektriske potentiale er nødvendig for at cellerne kan udføre deres mange funktioner.

Ved hjælp af samarbejdspartnere i Italien er det lykkedes de danske forskere at måle på den elektriske udladning, som flippaserne udsender, når de får tilsat energi i form af ATP, cellernes brandstof.

”Vores forsøg viste, at der kom et vældigt strømstød, når vi tilførte ATP til flippaserne. Det betyder, at membranens elektriske opladning ændres, når flippaserne flytter lipiderne, og det er helt ny viden,” forklarer Jens Peter Andersen.

Kortlagde funktionen af de enkelte aminosyrer i flippaserne

Jens Peter Andersens forskningsgruppe har tidligere undersøgt funktionen af de enkelte aminosyrer i flippaserne, og denne forskning har vist, at selvom flippaserne flytter forholdsvis store molekyler i form af lipider, ligner de meget ionpumper, der blot skal flytte små ioner.

Forskerne opsatte i 2014 en hypotese for, hvordan flippaserne måtte se ud og fungere, og den hypotese er for nylig blevet bekræftet.

Netop sammenligningen med ionpumperne gjorde, at forskerne ville undersøge, om flippaserne også påvirker cellemembranens elektriske potentiale, ligesom ionpumperne gør.

”Indtil vores forskning kom på banen, havde ingen forestillet sig, at flippaserne kunne skabe elektrisk strøm og dermed påvirke cellens funktion elektrisk. Nu ved vi, at flippaserne også via den elektriske strøm påvirker en masse pumper og enzymer, og selvom vi endnu ikke har noget overblik over de mulige konsekvenser, er det klart, at flippaserne kan have en betydning for vores helbred, som vi hidtil ikke har kendt,” siger Jens Peter Andersen.

En del af den videre forskning fra forskergruppen går da også ud på at finde ud af, hvordan flippasernes evne til at skabe elektrisk strøm påvirker de andre pumper, kanaler og enzymer i cellemembranen og hvordan eventuelle mutationer i flippaser kan forskyde det elektriske potentiale og føre til sygdom.

Artiklen ”Phosphatidylserine flipping by the P4-ATPase ATP8A2 is electrogenic” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jens Peter Andersen modtog i 2018 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “Mechanism, structure and electrogenicity of the phospholipid flippase ATP8A2”.

Jens Peter Andersen
Professor
Phospholipid flippases constitute the largest subfamily of P-type ATPases and have in eukaryotic organisms evolved as a central transport system for selective translocation of phospholipids across biological membranes to generate membrane lipid asymmetry, a property essential for numerous cellular processes. The importance of flippases is highlighted by severe neurological disorders and liver diseases caused by flippase dysfunction in humans. The electrogenicity of phospholipid transport by flippases has not previously been explored. We demonstrated that phosphatidylserine translocation by the flippase ATP8A2 generates electrical current, resulting from specific steps in the flippase reaction cycle moving the charged lipid head group between the membrane bilayer leaflets, and that no charged substrate is being countertransported. These findings unravel key features of phospholipid flippases.