Diabetes og overvægt behandles i dag med de stoffer, kroppen ikke kan producere i tilstrækkelige mængder. Drømmen om at få kroppen til at genstarte produktionen af insulin har dog fået ny næring. Danske forskere har haft succes med at påvirke celler i tarmsystemet hos mus, så hormon-produktionen og glukose-tolerancen stiger. Resultaterne giver nyt håb om at hjælpe kroppen til selv at bekæmpe diabetes og fedme.
Indersiden af menneskets ca. 9 meter tarmkanal er beklædt med celler af stor betydning for vores helbred og velbefindende. Cellerne udskiller mindst 10 forskellige hormoner, der er essentielle for vores stofskifte, især det glukagonlignende peptid GLP-1, der øger insulinsekretionen og reducerer kropsvægten. Derfor er moderne antidiabetiske terapier baseret på GLP-1. Danske forskere har nu opdaget en ny metode til at øge kroppens egen tarmhormonproduktion.
”I stedet for at symptombehandle ved kunstigt at give insulin eller fx GLP-1 forsøger vi at påvirke tarmkanalens sekretoriske celler. Det er på den måde lykkedes os at forøge produktionen af GLP-1 og derigennem forbedre insulinproduktion og glukosetolerance hos mus. Stoffet, vi har behandlet med, skal dog videreudvikles, inden vi kan afprøve en egentlig behandling i mennesker, men forsøgene viser, at strategien er mulig,” forklarer en af hovedforfatterne bag studiet, adjunkt Natalia Petersen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research.
Kroppen klarer selv problemerne
Hormonet GLP-1 produceres i tarmkanalens såkaldte L-celler, og det har blandt andet en direkte effekt på udskillelsen af insulin. Derfor har man i årevis med stor succes behandlet diabetikere med stoffer, der stimulerer GLP-1-receptorer i kroppen. Den behandling har samtidig vist sig også at skabe vægttab, hvorfor det er en effektiv strategi mod både Type 2-diabetes og fedme. Når forskerne alligevel undersøger en ny strategi, skyldes det, at man håber at kunne få kroppen til selv at producere hormonerne.
”Tarmkanalens sekretoriske L-celler udskiftes hver 4. til 5. dag. Vi har derfor ledt efter stoffer, der kan påvirke processen, når cellerne udskiftes. Det har vi arbejdet på i tre år. Tricket er at gøre en sådan terapi både effektiv og sikker. Påvirkningen af cellerne i tarmen skal føre til produktion af tilstrækkelige mængder af hormoner til at have en terapeutisk virkning. På samme tid skal det selvfølgelig ikke medføre celleskader eller overdreven cellevækst.”
Tarmcellefornyelser er derfor en hårfin balance. Forskerne fandt frem til, at man kunne hæmme enzymet ROCK, uden at det førte til drastiske ændringer, men alligevel øgede det mængden af GLP-1 i celler og forbedrede glukosetolerancen.
”Egentlig ledte vi helt andre steder, da vi ved et tilfælde faldt over et stof, som stamcelle-forskere bruger, når de laver eksperimenter. Lægemidlet er kendt for at øge cellers overlevelse. En interessant bivirkning var en markant stigning i antallet af sekretoriske celler i tarmen.”
Forskerne besluttede sig derfor for at undersøge stoffet Y-27632 nærmere. Det gjorde de ved at behandle såvel normale som diabetiske mus med det, og effekten var ikke til at tage fejl af: Antallet af de GLP-1-producerende L-celler steg markant.
”Det havde en markant effekt hos såvel de normale som de diabetiske mus. Deres produktion af GLP-1 steg, hvilket førte til en forøget insulinproduktion og dermed en forbedret tolerance over for sukker. Den store fordel ved behandlingen var, at den kun skal gives 1-2 gange om ugen, og at det er kroppen selv, der producerer hormonerne – i stedet for at de skal gives kunstigt.”
På sigt en revolution
Endnu forstår forskerne ikke den fulde mekanisme bag den store effekt, som Y-27632 havde på musenes metabolisme. Resultaterne tyder på, at lægemidlet godt nok forsinker skabelsen af nye celler, men samtidig bevarer stamceller. Samlet set fører det til et markant højere antal celler, der producerer tarmhormoner.
"Lægemidlet påvirker to enzymer – nemlig protein-kinaserne ROCK1 og ROCK2 – der tilsyneladende spiller en rolle i styringen af celledifferentiering i tarmen, men der skal mere forskning til for at forstå mekanismerne, før vi kan begynde at udvikle og teste en egentlig behandling."
Selv om den nye strategi kan virke som en vidunderstrategi, mener forskerne bag fundet, at der stadig er et stykke vej igen til målet. Problemet med Y-27632 er nemlig, at det kan have store effekter på mange andre celler i kroppen.
”Strategien synes rigtig, og effekterne er tydelige, men vi er nødt til at vide mere om, hvilke effekter stoffet i øvrigt har, så vi kan udvikle et langt mere specifikt stof. Hvis det til gengæld lykkes, så kan det på sigt revolutionere behandlingen af diabetes og fedme.”
Artiklen “Inhibiting RHOA Signaling in Mice Increases Glucose Tolerance and Numbers of Enteroendocrine and Other Secretory Cells in the Intestine” er offentliggjort i Gastronenterology. Det er et samarbejde mellem forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Biotech Research and Innovation Centre og Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Research.
