Unge med psykiatriske lidelser bliver ofte sat i behandling med lægemidler, hvis omsætning og reaktion er afhængig af den enkeltes gener, viser nyt dansk studie. Forskerne peger på, at man muligvis kan optimere behandlingen ved systematisk at gennemføre tests for de unge, der har psykiatriske lidelser.
Psykiatriske lægemidler, der på grund af variationer i genetikken har vist sig at blive omsat med forskellig hast hos den enkelte, ordineres meget hyppigt til børn og unge voksne. Sådan lyder hovedkonklusionen på et registerstudie, der er gennemført ved Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet, og hvis resultater for nylig er publiceret i Pharmacopsychiatry med nu tidligere postdoc Carin Lunenburg og lektor i farmakologi Christine Gasse som hovedforfattere.
”Resultaterne kaster lys over, hvor meget af den medicin, der er afhængig af genetikken, som bliver brugt i Danmark, og af hvilke patienter. Og her viser det sig, at brugen af disse typer lægemidler i høj grad bruges blandt unge med psykiatriske lidelser,” siger Christine Gasse.
Systematisk genetisk undersøgelse
Farmakogenetik beskriver de gener hos den enkelte, som koder for proteiner, der omsætter, transporterer eller er mål for lægemidler.
Christine Gasse fortæller, at unge med psykiatriske lidelser muligvis kunne få glæde af at få foretaget en farmakogenetisk test, der viser, om de har genvarianter, der udløser en hurtig eller en langsom omsætning af de farmakogenetiske lægemidler, dvs. lægemidler der fungerer bedre eller dårligere afhængig af den enkeltes genetik.
Tests kan derfor være første skridt på vejen til at finde den rette dosis til den enkelte patient.
Ved at teste de unge kort efter, at de har fået stillet en psykiatrisk diagnose, vil læger kunne bruge svaret til at optimere behandlingen allerede fra det tidspunkt, hvor de får stillet diagnosen, frem for, sådan som det er i dag, at lægen og patienten skal prøve sig frem ved at justere dosis til et passende niveau gennem flere uger.
”Der ligger efter alt at dømme et potentiale i at forbedre udbyttet af medicinsk behandling med disse lægemidler ved systematisk at foretage genetisk undersøgelse for de genetisk betingede forskelle i lægemiddelomsætning. Eftersom et stort antal unge ifølge vores studie bruger disse lægemidler, vil selv en meget lille positiv effekt af en forudgående genetisk undersøgelse samlet set kunne have en betydelig klinisk effekt,” siger hun.
Selvom farmakogenetiske tests har været en mulighed i mange år, er det en metode, som Christiane Gasse kan konstatere endnu ikke bliver brugt særligt meget. Hendes håb er, at studiet kan være med til at gøre læger opmærksomme på, at det faktisk er nyttigt at bruge denne metode på selv unge mennesker.
”Derudover vil vi gerne pege på de patientgrupper, som lægerne kan få mest ud af at fokusere på i forhold til at få farmakologisk testning bedre implementeret eller finde ud af, hvad der konkret skal til for at implementere metoden, så det ikke kun er patienter hos et lille fåtal af læger, der får glæde af metoden, men alle relevante borgere,” siger hun.
Kobler nye og gamle resultater
At farmakogenetik spiller en rolle for unge, som allerede tidligt i livet har fået stillet en psykiatrisk diagnose, er et simpelt budskab. Men at nå frem til det har været særdeles komplekst, eftersom det har krævet, at Christiane Gasse og hendes kolleger både har måttet kortlægge forbruget af den type lægemidler blandt borgere med psykiatriske lidelser såvel som hos et repræsentativt udsnit af den brede befolkning.
Disse resultater har forskerne i sidste ende sammenholdt med deres tidligere kortlægning af genetiske varianter hos mennesker med og uden psykisk sygdom baseret på data fra den såkaldte iPSYCH-projekt. For at kortlægge forbruget af farmakogenetiske lægemidler blandt befolkningen undersøgte Christiane Gasse og hendes kolleger data fra selve iPSYCH-projektet, som indeholder information fra PKU-databasen, der rummer hæleprøver fra samtlige borgere født efter 1982.
Forskerne udvalgte tilfældigt 30.000 anonymiserede individer, der tilsammen udgjorde et repræsentativt udsnit af befolkningen. Herefter fandt de 56.065 individer, der havde kontakt med Danmarks psykiatriske hospitaler på grund af psykisk sygdom – primært dem med mindst én af de store psykiske sygdomme skizofreni, depression, ADHD og autisme – i Landspatientregistret, som rummer oplysninger om samtlige borgeres kontakter med sygehusvæsenet.
Næsten tilbage fra fødslen
Ved at koble dataene med borgerens alder og køn leveret af Danmarks Statistik og oplysninger om alle apoteks-recepter i Lægemiddelregistret kunne forskerne kortlægge lægemiddelforbruget hos unge mennesker med og uden psykisk sygdom.
Den kortlægning kunne de sammenholde med de resultater, som de havde opnået i et tidligere studie, hvor de kortlagde de farmakogenetiske gener hos den selvsamme befolknings-og patientgruppe.
”Ved at sammenholde resultaterne fra de to studier, kan vi se, hvordan borgernes forbrug af disse farmakogenetiske lægemidler spiller sammen med generne næsten tilbage fra fødslen - i hvert fald for dem, der blev født efter 1995, hvor lægemiddelregistret blev til,” siger Christiane Gasse. Hun understreger, at registerforskning foregår helt anonymt og på forhånd er godkendt af både indehaverne af de respektive data samt de myndigheder, der er ansvarlige for servere ved Danmarks Statistik.
Brug af lægemidler afspejler psykisk sygdom
Det nye studie afslører betydelige forskelle i behandlingsmønstre i forhold til de udvalgte farmakogenetiske lægemidler hos børn og unge voksne, der lider af psykisk sygdom, i forhold til resten af befolkningen i deres aldre.
Christiane Gasse nævner, at studiet afdækkede store forskelle i brugen af mindst ét farmakogenetisk stof – den var mindst hos drenge og mænd uden psykiske lidelser (23,1 pct.) og størst blandt piger og kvinder med skizofreni (97,2 pct.).
Det gennemsnitlige antal farmakogenetiske midler var 1,2 hos drenge og mænd uden psykiske lidelser og 5,6 hos personer med skizofreni. Studiet viste desuden, at drenge og mænd med ADHD eller autisme er de yngste førstegangsbrugere af farmakogenetiske lægemidler med en gennemsnitsalder på 11,6 år.
Forekomsten af farmakogenetiske lægemidler koblet til mere end ét gen varierede fra 25,3 pct. hos drenge og mænd uden psykiske lidelser til 94,1 pct. hos piger og kvinder med skizofreni.
Øge responsrate eller reducere bivirkninger
Christiane Gasse håber på, at kortlægningen kan skabe opmærksomhed om gevinsterne ved farmakogenetiske tests eftersom at de kan gøre det muligt for lægerne at tilpasse doseringen af et lægemiddel efter hvor god patienten er til at respondere på medicin.
”Et paradigme inden for klinisk farmakologi er, at lægen skal finde den rette dosis til den enkelte patient på det rigtige tidspunkt. Og det princip bestræber lægerne sig for så vidt også at følge. Men det, som mange læger ikke i tilstrækkelig grad er bevidst om, er, at farmakogenetik kan være en vej til at nå målet. Det, at vores studier viser, hvor mange børn og unge, der har en specifik farmakologisk profil, kan give den behandlende læge mulighed for at tilpasse doseringen til en given patient ud fra en farmakogenetisk test,” siger Christiane Gasse, der tilføjer, at lægen ud fra oplysningerne om, hvor god en patient er til at nedbryde lægemidler, kan justere doseringen, så man allerede før behandlingen går i gang øger responsraten eller reducerer bivirkningerne. Det sparer patienten for de risici og ubehag, der er forbundet med at skulle justere dosis ved at forsøge sig frem gennem uger eller måneder.
”Vi håber, at resultaterne kan gøre lægerne mere bevidste om, at farmakogenetiske tiltag kan komme patienterne til gavn ved at finde den rigtige dosis tidligere og at beskytte mod unødige bivirkninger,” siger hun.
Efterlyser prompte svar fra tests
Det nye studie tyder altså på, at læger med fordel kan skrue op for brugen af farmakogenetiske tests. Men hvordan, det præcist skal ske, hersker der stadig meget tvivl om, fortæller Christiane Gasse.
”Når borgeren melder sig med symptomer på psykisk sygdom, kan det være for sent at udføre en farmakogenetisk test, eftersom de ofte har brug for prompte medicinsk behandling. Det har fået forskere til at foreslå, om det mest oplagte ikke ville være at bestemme alle borgeres fenotyper ved farmakogenetisk testning umiddelbart efter fødslen,” siger Christiane Gasse.
Hun fortæller, at der på nuværende tidspunkt er mange meninger om, hvad der er den bedste og mest etiske strategi. Dertil kommer uenighed om, hvorvidt de nuværende genetiske tests er tilstrækkeligt gode, eftersom oversættelsen af genudtryk og bestemmelse af borgernes fenotype endnu er under udvikling, og at det tager op til otte dage at få svaret på testen.
”Om en læge vil være tilbøjelig til at vælge en farmakogenetisk test afhænger jo også i høj grad af, hvor hurtigt testresultatet kan foreligge. I de tilfælde, hvor en patient henvender sig akut, er det kritisk at skulle vente et par uger på at få resultatet. Så om lægen vælger at gennemføre testen, afhænger selvfølgelig i høj grad af, hvor hurtigt testen kan levere resultatet,” siger Christiane Gasse. Selv håber hun på, at der hurtigt kommer svar på de uafklarede spørgsmål, så de farmakogenetiske tests bliver endnu bedre og mere brugbare, end de er i dag.
”Den helt store fordel ved farmakogenetiske tests er, at den enkelte borger kun behøves at blive testet én gang i livet. Testen afslører borgerens fenotype, der beskriver, om leveren omdanner lægemidler hurtigt eller langsomt – borgeren kan efterfølgende vælge at oplyse sine læger om det, så de har en mulighed for at tilpasse en specifik behandling til patienten,” siger hun.
Hvor meget fylder genetikken for lægemiddelomsætningen og behandlingsresultater i forhold til de andre faktorer?
”Det har vi endnu ikke undersøgt. Men kommende studier vil forhåbentlig kaste lys over, hvor meget genetiske faktorer påvirker behandlingsresultater, inklusive andre kliniske faktorer som fx andre grundlæggende sygdomme, alder, køn, kliniske og demografiske forhold samt hvor tit er man i kontakt med sundhedssystemet. Først da kan vi for alvor sige noget om, i hvor høj grad genetikken spiller ind,” siger Christiane Gasse.
Én af de psykiatriske hospitaler, hvis psykiatere kan rekvirere en farmakogenetisk testning, er Region Hovedstadens Psykiatri. Det takket være genetiske analyser, som professor i genetik Thomas Werge har etableret som leder af forskningscentret for biologisk psykiatri på stedet. Eftersom han har rådgivet Christiane Gasse og hendes team ud fra sine erfaringer med at bruge farmakogenetisk testning til at optimere behandlingen med psykofarmaka i klinikken, optræder han også som medforfatter på den videnskabelige artikel.
”Mennesker nedbryder visse lægemidler med forskellig fart. Da disse forskelle bl.a. er genetisk betinget, er det oplagt at forsøge at bruge genetik som løftestang til at optimere behandlingen,” siger Thomas Werge.
Relevant at se på genetikken
Selv om farmakogenetiske tests ikke er den perfekte måde at måle, hvor hurtigt et lægemiddel omsættes på hos den enkelte patient – det bedste ville selvfølgelig være direkte at måle det – anser han dem for at være en genvej til at få en idé om, hvor hurtigt en borger omsætter farmakogenetiske lægemidler, eftersom man kun skal lave analysen én gang og kan lave den før, den medicinske behandling påbegyndes.
”Det er gjort mange steder i verden. Men vi var blandt de første, som påbegyndte det, for adskillige år siden,” siger Thomas Werge og påpeger, at studiet gør det klart, at der er rigtigt mange unge, som på et eller andet tidspunkt i deres liv vil få ordineret lægemidler, der nedbrydes af leveren og på en måde, hvor en sådan farmakogenetisk undersøgelse således ville kunne bidrage til optimering af medicinering.
Set fra hans stol giver studiet derfor et kvalificeret mål for, hvor mange unge, der får lægemidler, hvis nedbrydning sker i leveren, og for hvilke det derfor er relevant at se på genetikken.
”Det, studiet leverer, er et ‘landkort’, der påpeger, at de patientgrupper, for hvilke det kunne give mening at lave en farmakogenetisk undersøgelse, er meget store; og at den samlede effekt af en farmakogenetisk undersøgelse kan være betydelig og relevant, også selvom den gennemsnitlige effekt pr. patient minimal.”
Det kan måske bruges til på sigt at gøre behandlingen f.eks. fem procent bedre for alle disse patienter og regne på, hvor meget man vil kunne vinde ved at tilpasse behandlingen til den enkelte ved at skrue op eller ned for dosis afhængig af, hvor hurtigt de omsætter disse lægemidler.
”Hvis ikke vi ved noget om personen i forvejen, kan vi alene ud fra genetikken få en ide om personens udgangspunkt og starte patienten op på en højere dosis, fordi vedkommende er effektiv til at nedbryde lægemidler – eller omvendt. Så undgår man at lægge ud med en for høj dosis, der udløser unødigt mange bivirkninger, eller at starte patienten op for lavt, så den ønskede effekt ikke sætter ind. Det at opnå den optimale behandlingseffekt er helt afgørende for den psykiatriske patient, der ofte er forpint af sine lidelser,” siger Thomas Werge.
