EN / DA
Sygdom og behandling

Suspekt forskning kan koste potentiel COVID-19-medicin livet

Sjældent har lægemidler fået så megen omtale for nylig som malariamidlerne klorokin og hydroxyklorokin har. Franske forskere lækkede deres lovende forstudie i behandlingen af personer med COVID-19. Sidenhen proklamerede Donald Trump, at han tog hydroxyklorokin forebyggende, og så ramte nyhederne om bivirkninger i studier af lægemidlerne og WHO’s anbefaling af et stop for behandlingsforsøg. Den danske forsker bag et igangværende randomiseret, kontrolleret forsøg med hydroxyklorokin ærgrer sig over, at de offentliggjorte observationsstudier med alt for høje doser af lægemidlerne nu truer med at ødelægge andres ellers lovende forsøg på at redde menneskeliv.

Mens en vaccine mod COVID-19 stadig lader vente på sig, er de første typer af medicin til at behandle mennesker med COVID-19 allerede dukket op. For at kunne bringe medicinen i brug hurtigst muligt har forskere fokuseret på eksisterende medicin, som kunne være effektiv. Buddene har været mange, men én af de mest omtalte har været malarialægemidlerne klorokin og hydroxyklorokin, efter forskere foreslog lægemidlerne som en mulig behandling. Det igangsatte adskillige forsøg med behandlingen verden over. 

Et ikke-kontrolleret observationsstudie viste alvorlige bivirkninger, og det blev tillagt så stor vægt, at myndigheder verden over suspenderede de randomiserede, kontrollerede forsøg. Sidenhen har ekstraordinære sikkerhedsanalyser i de randomiserede, kontrollerede forsøg konstateret, at forsøgslægemidlerne er sikre, og at denne tendens til bivirkninger, som var rapporteret i observationsstudiet, ikke kunne genfindes. Siden viste det sig at det meget omtalte observationsstudie havde en tvivlsom datakvalitet og er derfor trukket tilbage af forfatterne og The Lancet.

”Heldigvis fandt vores studie ingen alvorlige bivirkninger. Nogle studier har desværre brugt klorokin- eller hydroxyklorokin-doser, der er 3–4 gange højere end den anbefalede dosis, så det ville faktisk være overraskende, hvis disse forsøg ikke fandt bivirkninger. Vi havde også igangsat et forsøg, hvor patienter skulle behandles med normale hydroxyklorokin-doser og fandt ingen bivirkninger. Myndighederne suspenderede alle studier med klorokin og hydroxyklorokin i Danmark, inklusive vores,” forklarer Jens Ulrik Stæhr Jensen, Klinisk Forskningslektor, Institut for Klinisk Medicin, Herlev og Gentofte Hospital.

"Nu har vi så fået lov at starte igen, og vi må vurdere over de kommende måneder, hvor stor en skade hele denne sag har medført, idet mange patienter nok med rette er blevet noget forvirrede og utrygge. Det kan blive svært at hverve forsøgspersoner, så konsekvensen af den omtalte artikel i The Lancet og de reaktioner, den medførte, kan i værste fald forsinke udviklingen af en potentielt effektiv COVID-19-behandling."

Effektiv cocktail

Mange randomiserede, kontrollerede forsøg bruger hydroxyklorokin eller klorokin, men det igangværende projekt er det eneste forsøg verden over, som i øjeblikket rekrutterer patienter for at afprøve en kombination med hydroxyklorokin og det antibakterielle lægemiddel azithromycin mod placebo. Formålet med forsøget er at undersøge, om patienter, der indlægges akut, og som tester positiv for COVID-19, kan få gavn af behandling med hydroxyklorokin samt azithromycin.

”Formålet er at finde at finde en effektiv behandling, der her og nu kunne føre til kortere indlæggelse og færre indlæggelser på intensivafdeling og dermed potentielt lavere dødelighed. Både hydroxyklorokin og azithromycin er godkendt til behandling af mennesker med andre sygdomme, og i laboratorieforsøg har hydroxyklorokin vist sig at kunne hæmme virus i at sprede sig og at dæmpe den overreaktive immunreaktion, som nogle patienter får,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Klorokin har siden 1934, og det let modificerede hydroxyklorokin siden 1955, været brugt som malariamedicin. Azithromycin har ligeledes været brugt, siden det blev godkendt som antibiotika i 1988. Kombineret menes lægemidlerne at have flere effekter ved COVID-19.

”Hydroxyklorokin ser ud til at kunne påvirke pH-værdien inde i kroppens celler, hvilket i laboratorieforsøg har vist at hæmme coronavirus betydeligt, fordi replikation af virus er afhængig af pH-værdien. Mange mennesker med COVID-19 har bakterielle superinfektioner, og azithromycin har været meget effektivt til at behandle og især forebygge bakterieinfektioner hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom, astma og bronkiektasi,” forklarer Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Pludselig skete noget uventet

Derudover dæmper azithromycin immunsystemets reaktion, så det reagerer mindre kraftigt på virusinfektioner. Det sker ved at dæmpe effekten af cytokinerne, såsom interleukin-6, der er vigtige stoffer i kampen mod infektioner, men i COVID-19 skaber en så voldsom immunreaktion, at det nærmest drukner patienter. Endelig er der teorier om, at azithromycin hæmmer enzymet furin, som ser ud til at være nødvendigt for, at virus kan koble sit spike-protein på cellerne og invadere.

”Det ser ud til at være en potent cocktail overfor COVID-19 i teorien, så derfor har vi fået godkendt og fået økonomiske midler til at teste behandlingen med patienter for at se, om resultaterne i laboratoriet har samme effekt i patienter i praksis. Vi er optimistiske, da lægemidlerne tilsyneladende både kan forhindre virus i at invadere og dæmpe immunresponsen til virusangrebet,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Forskerne var i fuld gang med deres indledende studier, inklusive den sædvanlige undersøgelse af lægemidlernes sikkerhed, og her fandt de heller ikke umiddelbart nogle bivirkninger ved brugen af lægemidlerne. Og det havde de heller ikke ventet, da lægemidlerne er gennemprøvet i årtier. Begivenhederne og meddelelserne i maj 2020 kom derfor bag på dem.

”Donald Trump var selvfølgelig begyndt at tage klorokin forebyggende, og hvis der er noget der kan samle folk i Europa, er det jo at være uenig med Trump, men det var intet imod de reaktioner til studiet i The Lancet,” forklarer Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Nærmest en katastrofe

Studiet i The Lancet samlede op på data fra hundreder af hospitaler som havde givet patienter klorokin og hydroxyklorokin, og det første problem opstod ved, at cirka en fjerdedel af studierne tilsyneladende havde brugt ekstreme doser af lægemidlerne.

”Man kan sammenligne det med brugen af paracetamol, der jo i normaldosis er harmløst, men ved 3-4 gange den anbefalede dosis pludselig er livsfarligt. Nogle patienter i studiet fra The Lancet havde fået klorokin i 3-4 gange den anbefalet dosis, og så havde de nogle bivirkninger på hjertet. Jeg ville faktisk have været overrasket, hvis patienterne ikke havde bivirkninger ved så høje doser,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Selv om et samtidigt studie i The New England Journal of Medicine viste ingen alvorlige bivirkninger, så reagerede WHO prompte på studiet i The Lancet og anbefalede, at studier verden bliver suspenderet, indtil effekterne er studeret nærmere.

”Det er på mange niveauer nærmest en katastrofe. Det kan jo virke som om, at vi bare forsinker nogle kliniske forsøg, men i en situation som COVID-19-pandemien kan det jo være alvorligt, for det kan potentielt koste menneskeliv, hvis det viser sig, at denne behandling faktisk kan hjælpe,” forklarer Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Skaden er måske allerede sket

Mindst ligeså alvorligt ser Jens Ulrik Stæhr Jensen på konsekvenserne for det videnskabelige samfund. Selv om nye lægemidler altid burde indføres baseret på forsigtighedsprincippet, er artiklen i The Lancet nemlig på mange måde problematisk.

”Det er mig en gåde, hvorfor redaktøren af The Lancet ikke krævede stratifikation – lagdeling – eller i hvert fald noget justering baseret på dosis. Alle data for studiet i The Lancet stammer fra en virksomhed, Surgisphere, der muligvis har fabrikeret tallene. Endelig er reaktionen fra WHO om at suspendere alle studier på baggrund af et så suspekt grundlag dybt problematisk,” forklarer Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Efter 180 internationale forskere protesterede mod studiet i The Lancet, har tidsskriftet sat en undersøgelse i gang, og forfatterne har trukket artiklen tilbage, men skaden er muligvis allerede alvorlig.

”Historien om, at hydroxyklorokin potentielt er farligt, er allerede derude. Vi fik netop tilladelse til at genoptage vores studie, men vi risikerer, at både læger og patienter vil holde igen med at deltage, så vores og mange andre studier er i fare for at måtte lukke, og dermed kan en potentiel effektiv behandling mod COVID-19 gå tabt. Men vi vil blive ved med at kæmpe for at færdiggøre vores forsøg med det fulde antal patienter, så vi kan informere patienter og læger verden over, om denne behandling er effektiv eller ej,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen.

Novo Nordisk Fonden bevilgede Jens Ulrik Stæhr Jensen 2.162.646 kroner fra en akutpulje til at afbøde de sundhedsmæssige konsekvenser af COVID-19-pandemien til projektet ”Proaktiv Beskyttelse af Indlagte Lungesyge med COVID-19: Pro-Lung-COVID-Trial”. I 2020 modtog Jens Ulrik Stæhr Jensen støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Understanding and managing chronic obstructive lung disease via time-updated biomarker-strategies, comorbidity control via microbiome analysis”. "Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis" blev udgivet i The Lancet og senere trukket tilbage.

Jens Ulrik Stæhr Jensen
Clinical Research Associate Professor
JU Jensen has a background in sepsis, respiratory failure and biomarker research and has lead several multicentre randomized controlled trials in intensive care units across Europe and USA. Currently, Study Director of the Cooling And Surviving Septic shock trial (CASS-trial), a study to test the hypothesis of whether mild induced hypothermia can improve survival in septic shock patients by improving tissue perfusion, preserving mitochondrial function. Apart from generating and testing hypotheses regarding antibiotic strategies and other ways of infection control, Dr. Jensen has lead several studies of endothelial dysfunction, coagulopathies in sepsis, renal dysfunction in critical illness and pathophysiological studies. Dr. Jensen has been awarded the 2013 Hellsing prize from the Nordic Society for Clinical Biochemistry for his work on the relation between biomarker performance and clinical effects. He has supervised two successfully defended PhD´s and is currently supervising 3 phd students. 43 publications. 827 citations. H-index 10. International collaborators include the Outcomes Research at Cleveland Clinic, Ohio, USA and ICU research at the Academic Medical Centre (AMC) in Amsterdam