EN / DA
Sygdom og behandling

En verden fuld af cirkler

Livets cyklusser. Fødsel, barndom, voksenliv og reproduktion, fulgt af alderdom og død. Dage og årstider. Tidevand og klima. Også menneskets celler er drevet af denne regelmæssighed. Vores gener – DNA’et - oversættes til RNA, som igen omsættes til livet byggeblokke – proteinerne – inden de igen nedbrydes og genbruges i en ny cyklus.

Vinderen af dette års Novo Nordisk Prisen, Jørgen Kjems, er ofte blevet beskyldt for at afvige fra forskningens cyklus. I stedet for at fokusere på et emne hele sin karriere har han konstant søgt nye veje. Selv var Jørgen Kjems allerede tidligt i sin karriere med til at finde en væsentlig afvigelse i cellers livscyklus. Over 90 % af det RNA, cellen producerer, omsættes nemlig aldrig til protein. I stedet udgør det en af nøglerne til, hvordan vores krop regulerer sig selv, og formentlig også til, hvorfor mennesket har haft så stor succes som art.

”Hvis man kigger fx på en orm og et menneske, så har vi ca. lige mange gener – og altså lige meget DNA. Og faktisk har en tomat eller en karpe meget mere DNA end mennesket. Det er ikke DNA’et, der betyder så meget. Men hvis man kigger på, hvordan RNA’et bliver lavet, så er det faktisk der, hele kompleksiteten ligger i mennesket, og det er derfor vores hjerne er så utrolig kompleks,” forklarer professor Jørgen Kjems fra Intersciplinary Nanoscience Center på Aarhus Universitet.

DNA som modefænomen

Nysgerrighed har ikke kun været tæt på at koste Jørgen Kjems karrieren – men faktisk også livet. Allerede som barn ville han skille alting ad og sætte det sammen igen. Ret tidligt i sin barndom lavede han tegninger over, hvordan en bil er sat sammen, og hvordan mekanismen får det til at køre til sidst. Det var dog ikke kun LEGO og Meccano, der blev skilt og samlet til fx biler og huse.

”Det var også lidt farligt en gang imellem. Jeg havde en oplevelse, hvor jeg fik fingrene ind i fjernsynet og fik et højspændingsstød. Så jeg kunne nok være kommet af dage ret tidligt i min karriere, fordi jeg altid skal se, hvordan tingene er sat sammen, og hvordan de fungerer. Og når man så har forstået dem, så kan man jo også bygge nye ting og kreere konstruktioner, som kunne hjælpe menneskeheden en dag.”

Egentlig ville Jørgen Kjems have været ingeniør eller fysiker, men så skete det, at han havde en ret træls eksamen i gymnasiet, hvor han fik 6 i kemi, som var hans favoritfag. Så han blev lidt trodsig og ville vise sin lærer, at han godt kunne finde ud af det her kemi. Derfor tog han kemi som bifag, men ret hurtigt så han, at kemi godt kunne være lidt kedeligt.

”Kroppen er jo en stor maskine, der er sat sammen af små komponenter, og de komponenter ligner jo sådan set også opbygningen af en bil, men det var jo ligesom, at naturen havde mange flere konstruktioner og store molekyler. At prøve at forstå dem blev hurtigt mit sigte, så jeg begyndte at studere molekyler i naturen, og der var det oplagt at tage fat i det, der på det tidspunkt var det helt store - nemlig DNA.”

Lever ved 100 grader i vulkanske søer

Cellens centrale dogmeproces omkring, hvordan udviklingen sker inde i cellen - altså hvordan DNA blev afkodet og kopieret til RNA, og hvordan blev det så til sidst lavet om til protein - blev derfor fokus for Jørgen Kjems på det tidspunkt.

”Jeg startede med at lave min master i RNA-strukturer. RNA er jo en kopi af DNA’et, når det skal afkodes og laves til protein. På det tidspunkt var det dog et molekyle, man var begyndt at opfatte som lidt interessant på den måde, at det tilsyneladende havde specielle egenskaber udover DNA’et. Det var ikke bare sådan en komponent, der skulle føres over til at lave protein, men det var faktisk også en komponent, der bliver lavet til store maskiner i cellen.”

Den maskine, der laver protein, ribosomer, viste sig faktisk at være lavet primært af RNA. Med sin tekniske interesse blev Jørgen Kjems interesseret i at forstå den maskine, men mens han undersøgte ribosomerne, fangede noget andet hans opmærksomhed. På det tidspunkt havde man fundet et helt nyt kongerige af organismer i verden.

”Vi undersøgte ribosomerne i en bakterie, som hedder en Archaea-bakterie, som lever ved over 100 grader i vulkanske søer. Bare forståelsen af, hvordan sådan en maskine kan fungere ved den temperatur, var det, der drev mig i starten. Midt under studierne sker der det, som der tit sker i forskning, at der ligesom slår et lyn ned, og så opstår der noget nyt, når man undersøger noget helt andet.”

95 % affald

Det nye, Jørgen Kjems fandt, var, Archaea-bakteriernes RNA indeholdt dele, som blev fjernet, efter det var blevet lavet, dvs. bakteriecellen skar nogle stykker ud, som den tilsyneladende slet ikke skulle bruge. På det tidspunkt var det noget, man kun kendte fra mennesker og højere organismer. Kjems kunne nu se, at det også skete i bakterier. Det var en helt ny opdagelse, så artiklen kom i et af verdens mest anerkendte tidsskrifter, Nature.

”På de her tidspunkt troede man også, at alle RNA-molekyler var lineære, men i Archaea-bakterien viste det sig faktisk, at de var cirkulære. Det var en meget usædvanlig observation, og man havde kun set noget lignende før i nogle særlige vira, så det var også en del af en stor opdagelse.”

Opdagelsen blev kickstarten til Jørgens Kjems videnskabelige RNA-karriere. I starten troede forskerne, at det RNA, der blev klippet ud, var affald, der bare blev smidt væk, mens det resterende blev sat sammen til det, som indgik i cellens maskineri. Men da man så nærmere det, fandt man ud af, at det, der blev skåret væk, faktisk var langt det meste.

”Ja, faktisk fjernes næsten 95 % af RNA’et i den her proces. På det tidspunkt kunne man ikke rigtig forstå: Hvorfor har vi så meget RNA ? Hvorfor er vores genom så stort, når vi kun bruger 3-4 % af det. Så det var først sidst i 80’erne og starten af 90’erne, at det virkelig begyndte at gå op for folk: Jamen, det her RNA, det er her altså, så det må have en eller anden funktion.”

HIV gemmer sig

I 1989 var det blevet tid for Jørgen Kjems til at kigge på noget helt andet. Efter at have afsluttet sin ph.d. ville han til udlandet og være postdoc. Han kom først på Harvard og senere på MIT, og han arbejdede sammen med Phillip Sharp, som lidt senere fik Nobelprisen for sin opdagelse af netop RNA splicing.

”Det var en utrolig fascinerende tid. Det var højdepunktet af min videnskabelige karriere at prøve at få lov at arbejde sammen med sådan et geni. Jeg havde arbejdet med Archaea-bakterier, og var så pludselig inde at arbejde med HIV-virus, men processen var sådan set den samme.”

HIV-virus har et meget simpelt genom. Den består af et lille RNA, der ikke i sig selv koder for ret meget. Men så sker det forunderlige: RNA’et bliver klippet i stykker og sat sammen på forskellige måder, og lige pludselig kan man lave over 60 forskellige proteiner fra et enkelt lille RNA, så man kan at altså lave mange ting ud fra meget lidt informationsmateriale.

”For at et virus skal klare sig godt, skal det ikke have for meget RNA med sig, men alligevel være i stand at lave et komplekst udtryk hos værten. Menneskets celler har derfor i starten også svært ved at finde ud af, hvad virus gør. Den holder sig skjult for immunsystemet, og først når den er begyndt at producere virus, giver den sig til kende, og så er det pludselig for sent. Så er virus spredt i kroppen.”

Den mikroskopiske medicin

Efter Jørgen Kjems i 1992 kommer hjem fra MIT, fortsætter han med at studere processen omkring HIV’s udspekulerede RNA-splejsningssystem, men inden længe opstår der et helt nyt fænomen - faktisk et fænomen, der til dels bliver opdaget af hans tidligere mentor på MIT, Phillip Sharp.

”Der fik jeg også en head start på det, da jeg fik at vide fra mit gamle laboratorium, at nu var der virkelig ved at ske noget nyt. Og det nye fænomen hed RNA-interferens. Det er sådan, at cellen producerer noget RNA, som regulerer alt det andet RNA. Så det er sådan en utrolig lille regulator, som viser sig at have en kæmpestor funktion.”

Forskerne døber de små regulatorer microRNA, og de viser sig snart at spille en essentiel rolle i at regulere cellens metabolisme og genudtryk. MicroRNA’erne kan binde sig til andre RNA-molekyler, som cellen bruger som skabelon, når den skal producere protein. Hvis de binder, bliver produktionen af specifikke proteiner bremset.

”Vi opdager hurtigt, at de her små microRNA har så stor effekt på forskellige sygdomme, så vi begynder straks at tænke i medicin, for hvis man kan få de små RNA’er ført frem til cellerne, kan man jo behandle snart sagt enhver uregelmæssighed i cellen i forbindelse med sygdom.”

Fiskeben og origami-kasser

Snart skal det dog vise sig, at det at få microRNA’er frem med blodet og ind til det sted, hvor fx syge kræftceller er, netop er det store problem. Og som så mange gange før vælger Jørgen Kjems at forfølge selve problemet. Han begynder derfor i 2008 at studere metoder til at aflevere medicin. Fra den dag har Jørgen Kjems laboratorium kørt i to spor: de basale RNA-studier og den anvendelsesorienterede forskning i levering af medicin.

”Vi arbejdede med sådan noget, der kom fra fiskefabrikker. Det var en masse fiskeben som blev knust, og så kunne man lave forskellige stoffer ud af det. Og det stof, chitosan, der faktisk blev smidt væk før, det brugte vi til at pakke de små RNA’er ind i og viste, at vi kunne føre dem frem til de syge celler - både i lungerne og andre steder i kroppen, hvor vi kunne prøve at behandle nogle sygdomme.”

Inden længe kom det helt store gennembrud, der byggede på, at vores DNA er opbygget af meget specifikke byggesten, der binder så forudsigelst, at man faktisk kan bruge dem som byggestene til at bygge ting op nedefra. Jørgens Kjems postdoc Ebbe Sloth Andersen får ideen: Kan vi måske designe små DNA-kasser, som vi kunne putte noget RNA-medicin i? Jørgen Kjems tager chancen og køber de nødvendige ingredienser.

”Jeg tænkte: Det kan nok ikke lade sig gøre. Det fascinerende er, at man bare skal blande tingene. Det svarer lidt til, hvis man tager en bil og skiller den ad og putter alle komponenterne i en stor pose og ryster den. Så sætter bilen sig selv sammen, og så kommer der en kasse ud af det, uden at man skal gøre noget udover at se på. Så det der med, at man skal tage chancen en gang imellem, så kan man få et stort gennembrud - det gjorde vi.”

Den aarhusianske DNA-origamikasse blev verdenskendt, da den blev publiceret i Nature. I dag står der endda kopier på forskellige museer i Tyskland og andre steder i verden. Det var et ret stort gennembrud, at man nu med naturens egne komponenter, DNA og RNA, kunne lave både medicin og en kasse til at transportere det i.

Nyrer, lever og måske hjerte

Kombinationen af små RNA’er og fysiske strukturer viste allerede sit potentiale i 2010, hvor Jørgen Kjems fik

en større bevilling fra Lundbeckfonden. Her var fokus på at lave kropsimplantater ud af forskellige plastic-materialer, som var bionedbrydelige.

”Måden, vi gjorde det på, var, at vi brugte stamceller til at sætte ind i en slags plasticstilladser. Så dirigerede vi stamcellerne til det væv, som de skulle blive til. På den måde kan man få lavet nyt væv i kroppen. Vi kunne lave knogler. Vi kunne lave fedt og også brusk.”

Det geniale ved implantaterne var, at plasten lige så langsomt bliver nedbrudt, så når der er gået et stykke tid, har man et helt nyt væv, som er lavet af ens egne celler, så man faktisk ikke kan se forskel på det nye væv og det, der var der før.

”Vi bruger de små RNA’er til at styre stamcellerne, for det gælder om at få stamcellerne til enten at blive til den ene slags celler eller den anden slags celler. Og det er ikke altid, de kan finde ud af det selv, så der kan man bruge microRNA til at hjælpe dem til at styre, i hvilken retning implantaterne skal bevæge sig. På længere sigt håber vi at lave mere komplicerede organer som nyrer, lever og måske hjerte en dag.”

En verden fuld af cirkler

Ligesom de andre gange, hvor Jørgen Kjems pludselig har stået med en stor opdagelse, beskriver han det som et lyn, der slår ned. Og i 2011 sker det igen.

”Vi var ved at studere de små RNA’er som vi havde gjort i flere år. Så var der en ph.d.-studerende i mit laboratorium, som på det tidspunkt fik nogle underlige resultater, som ikke rigtigt kunne forklares med almindelige principper. Og så viste det sig faktisk lige pludselig, at det var ligesom at få et deja vu fra min egen start som ph.d.-studerende.”

Det er de cirkulære RNA-molekyler fra Archaea-bakterierne, der pludselig er dukket op igen. Denne gang beslutter Jørgen Kjems at prøve at forstå de cirkulære RNA’er. Hvordan bliver de lavet i cellen? Hvad laver de? Hvordan virker de? Hvad regulerer de? Det viser sig at være en helt ny verden.

”Det viser sig, at de her cirkulære RNA’er er meget stabile og meget højt udtrykte i cellerne. Det er sådan en slags svamp, der suger små microRNA til sig, så de ikke kan virke på andre ting, og det er et meget almindeligt fænomen i vores celler, at tingene blive reguleret ved ligesom at tage fat i dem og holde dem fra det, de så kan gøre. Det er sådan en ny måde at regulere microRNA og dermed vores helbred på.”

Efterlader uden at kigge tilbage

Cirklen var således sluttet, og selvom nogle gennem tiden har beskyldt Jørgen Kjems for ikke at fokusere, så ser han ikke selv noget problem i, at man engang imellem bevæger sig ud på usikker grund engang. Ifølge Kjems må man så tage de slag, han en gang imellem har måttet tage fra de folk fra andre felter.

”Man kan godt nogle gange møde den opfattelse, at man lidt er en halvstuderet røver, fordi man bevæger sig rundt i flere felter. Man møder nogle gange holdningen: Det har du nok ikke rigtig forstand på, så det skal du holde dig fra, men det tror jeg er en helt forkert opfattelse af tingene, fordi man bliver nødt til at bevæge sig helt hen til feltet for at forstå. Og så er det selvfølgelig rigtigt, at man skal tage fat i eksperterne og snakke med dem.”

Jørgen Kjems har gennem sin karriere taget mange chancer og lavet nogle bommerter inden for andre felter. Det er ifølge ham eneste måde, man bygger bro på imellem to felter og finder ud af, hvor grænsen går mellem, hvad man ved og ikke ved. Selv har han i hvert fald ikke tænkt sig at stoppe.

”Hvis man har forskellige spor kørende i laboratoriet, så er der altid et sted, der ser mere frodigt ud. Jeg har nok den tendens til netop at bevæge mig i den retning. Så er der måske nogle andre spor, der lige så langsomt uddør. Jeg tror, at det er sådan en evolution af processer - lidt ligesom naturen selv arbejder. Jeg er ikke tro overfor mine gamle områder. Jeg kan efterlade dem uden at kigge tilbage.”

Svaret findes i krydsfeltet

Den nye retning, Jørgen Kjems har valgt at kigge i, er mod hjernen og specifikt epilepsi, blandt andet via et stort EU-projekt, hvor de har fundet nogle små microRNA’er, som ser ud til at give anledning til epilepsi. Ved at skyde små antisense-molekyler, som klistrer sig fast til microRNA’et, inde i hjernen, så kan de fjerne symptomerne på epilepsi - i hvert fald i mus indtil videre.

”Det er et eksempel på én sygdom, men det viser sig, at de her cirkler og microRNA spiller en rolle i alle andre neurologiske sygdomme. Vi kigger også på Alzheimers og ALS, og vi kan se, at cirklerne også ser ud til at have en rolle - især i hjernen, formentlig fordi det er det mest komplekse og fascinerende organ, vi har i kroppen.”

Et nyt grundforskningscenter på iNano på Aarhus Universitet skal lære at bruge naturens byggestene som RNA som ny medicin. Centret vil fokusere på, hvordan vores immunsystem kan kende forskel på udefrakommende farer og kroppen selv, og hvorfor den mekanisme sommetider fejler og giver anledning til autoimmune sygdomme som f.eks. gigt, sklerose og diabetes. Opskriften er som altid – interdisciplinaritet.

”I dag er det sådan, at man godt ved, at det kun er i krydsfeltet mellem forskellige områder, at der opstår virkelig nye ting. Vi skal sørge for, at folk ikke nørder for meget med deres små projekter. Man skal ud og interagere og diskutere de store problemstillinger, og så må man sammen prøve at løse dem, for man gør det altså ikke alene. Det er at bringe folk sammen, så summen bliver større end de enkelte komponenter.”

Han ser den nye pris som en både meget overraskende og tiltrængt anerkendelse af netop den tilgang.

”Jeg ser ikke set mig selv som en person, som virkelig har nørdet i sit felt. Jeg havde slet ikke regnet med, at prisen ville blive givet til en, som havde flakket lidt rundt, som jeg har. Så det er jeg selvfølgelig meget beæret over, at de ligesom har anerkendt, at det, at man er tværfaglig og har et ret bredt sigte, at det også kan bruges indenfor medicin.”

Novo Nordisk Prisen 2018 blev d. 16. marts 2018 givet til professor Jørgen Kjems fra Intersciplinary Nanoscience Center på Aarhus Universitet.