EN / DA
Krop og sind

Biologisk blikkenslagerarbejde: sådan skaber kroppen rørsystemer

Danske forskere har fundet ud af, hvordan kroppen laver de små rør, der fører galde, enzymer og andre sekreter fra leveren, galdeblæren og bugspytkirtlen til tarmene.

Forskere fra Københavns Universitet og Francis Crick Institute i London har opdaget, hvordan kroppen danner de små rør, som transporterer forskellige sekreter fra leveren, galdeblæren og bugspytkirtlen til tarmene.

Opdagelsen giver ny indsigt i kroppens blikkenslagerarbejde og kan bruges til bedre at forstå, hvordan en række sjældne sygdomme opstår.

Derudover fandt forskningen gener, som regulerer hvordan kroppens blikkenslagerarbejde bliver udført og er involveret i at udvikle forskellige kræftformer.

”Opdagelsen er interessant, fordi vi nu bedre kan forstå, hvad der kan være årsagen til udvikling af en række sygdomme, som vi ikke endnu forstår årsagen og har svært ved at behandle,” fortæller en forfatter, lektor Elke Ober fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem ved Københavns Universitet.

Studiet er offentliggjort i Nature Communications.

Blokerede eller smalle kanaler kan føre til sygdom

Det nye studie drejer sig specifikt om galdevejene og bugspytkirtelkanalen. De to typer rør transporterer henholdsvis galde og forskellige fordøjelsesenzymer fra leveren, gældeblære og bugspytkirtlen til tarmene.

Det sker oftest i forbindelse med et måltid, hvor de forskellige enzymer og safter som er udskilt hjælper med fordøjelsen.

Rørene er sammenlagt omkring 7 cm lange i mennesker, og de bliver dannet under fosterudviklingen.

Desværre går udviklingen af rørene nogle gange galt, og hvis de er blokerede eller for smalle eller måske slet ikke bliver dannet, kan det føre til sygdomme som eksempelvis galdevejsatresi, hvor galdevejene helt mangler. Ved galdevejsatresi ophober galden i leveren, hvilket kan give leverskader, inflammation, kronisk gulsot og i værste fald behov for levertransplantation.

”Derudover bliver galdesaltene, som er vigtige for fordøjelsen og fedtoptag, ikke udskilt i tarmene og dermed skaber yderligere fysiologiske problemer,” forklarer Elke Ober.

Zebrafisk indeholdt nøglen til at forstå kroppens små kanaler

For at bedre forstå disse små, men vigtige, rør har Elke Ober og hendes kollegaer undersøgt anatomisk og genetisk hvordan rørene bliver dannet.

I den anatomiske del af studiet brugte forskerne et kraftigt mikroskop, der kan tage billeder af 3D-strukturer, til at undersøge rørenes udvikling i zebrafisk. Forskerne valgte zebrafisk, fordi deres rør dannes i løbet af 48 timer, mens det kan tage dage og uger i mus og mennesker.

I den periode udvikler både leveren, galdeblæren, bugspytkirtlen og de små rør sig fuldstændigt, og ved at undersøge dem under mikroskopet på forskellige tidspunkter af udviklingen kunne forskerne bedre forstå dannelsesprocessens forskellige trin.

”Vore valg af dyremodel er perfekt til at studere udviklingen af disse strukturer, fordi de ikke kun dannes hurtigt men også anatomien af organer og celletyper er meget konserveret mellem mennesker og zebrafisk,” fortæller førsteforfatteren Ilcim Thestrup, som udført sin ph.d. på Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem.

Forskerne så, at de celler, som senere udgør rørvæggene, indledningsvist formede små åbninger, som langsomt udvidede sig, indtil hele galdegangen var blevet dannet.

”Vi kunne have forestillet os, at gangene i stedet blev dannet, ved at tarmen udvidede sig og skabte røret ind til leveren. Men vi så meget klart, at cellerne selv flyttede rundt, indtil en åben kanal blev formet. Det peger på, hvor tingene kan gå galt, hvis galdegangen ikke bliver dannet korrekt eller hvis nogle celler blokerer røret,” siger Elke Ober.

Specifikke gener styrer blikkenslagerarbejdet

Forskerne fulgte op det anatomiske studie med et genetisk studie, hvor de afdækkede en række af de involverede gener og deres betydning.

De gjorde det ved genteknologisk at redigere og inaktivere forskellige gener.

Så fandt de disse gener, i familierne EphB og EphrinB, styrer cellernes opførsel i rørene. Nogle skaber åbningen af galdegangen til leveren, mens andre udfører det samme proces i bugspytkirtlen.

Forskningen viser, at generne ephrinb2a og ephrinb1 udgøre to vigtige signalmolekyler, mens generne ephb3b og ephb4a er to vigtige receptorer: de ”antenner”, der opfanger signalerne.

De to signalmolekyler og deres receptorer styrer cellernes bevægelser mens rørene dannes. Først er cellerne organiseret i en solidt masse, og så når de begynder at omdanner sig dannes små mellemrum mellem de individuelle celler, som gradvist bliver udvidet, indtil hele kanalen er åbent.

Da forskerne slog nogle af de nævnte gener ud, blev specifikke dele af rørene ikke dannet og åbnet korrekt.

”Denne gruppe af gener er vigtig for at lave disse rør, men cellerne i røret fra leveren bliver styret af en anden kombination af gener end cellerne som danner røret i bugspytkirtlen. Det er som en arkitekttegning: hver celle skal følge sin egen instrukser for at danne en specifik del af rørsystemet,” forklarer Elke Ober.

Elke Ober fortæller også, at netop de gener, som forskerne har koblet sammen med dannelsen af de små kanaler, i forvejen kendes fra deres forbindelse til forskellige former for aggressiv kræft. Her kan manglende styring af generne være en dødsdom.

Fandt også generne i vævsprøver fra mennesker

Der er selvfølgelig langt evolutionært mellem processerne i nyudklækkede zebrafisk og mennesker. Derfor undersøgte Elke Ober og lektor Jesper Bøye Andersen fra Biotech Research and Innovation Centre (BRIC) ved Københavns Universitet også humane vævsprøver for at fastslå aktiviteten af de nævnte gener i menneskers galdegange.

De fandt denne aktivitet, hvilket antyder, at de samme gener måske styrer dannelsen af rørene i mennesker, zebrafisk og formentlig også ale andre dyr med en lever og en bugspytkirtel.

”Denne organ og den forbundet rørsystem er meget konserveret på tværs af arter,” siger Elke Ober.

Derudover peger hun på det interessante i, at forskerne fandt generne i vævsprøver fra voksne mennesker, hvilket indikerer, at de måske ikke kun regulerer dannelsen af disse kanaler i fosterudviklingen, men kan sikre at de bliver opretholdt gennem hele livet.

A morphogenetic EphB/EphrinB code controls hepatopancreatic duct formation” er udkommet i Nature Communications. Elke Ober er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem ved Københavns Universitet.

Elke Ober
Associate Professor
Elke Ober is a developmental biologist and holds a Ph.D. from the Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, Tübingen (Germany). After obtaining a PhD Elke pursued postdoctoral research at the University of California San Francisco in the USA until 2005. From 2005 to October 2013, Elke Ober was a program leader at the National Institute for Medical Research in London. Using zebrafish as a model system her research has focused on studying mechanisms that control the specification of liver progenitors form the foregut endoderm. In this work she has also focused on Wnt signaling in liver formation. A current research interest is to compare molecular mechanisms in liver development with mechanisms in regeneration.