EN / DA
Sygdom og behandling

Brystkræft trodser ny medicin: Graver bare videre

En af de største udfordringer i kampen mod kræft er at hindre, at den primære kræftknude spreder sig. Forskere har i årevis forsøgt at hæmme kræftcellers kemiske evner til at trænge igennem membraner og vævsstrukturer i fx brystvæv – men uden held. Nu forstår forskerne endelig, hvorfor deres forsøg har været forgæves: Kræftceller har også en anden – hidtil ukendt – fysisk metode til at grave sig igennem vævet. Nu arbejdes der på at tilintetgøre såvel de kemiske som fysiske våben, som kræftcellerne bruger.

Det er ofte væsentligt vanskeligere at behandle en kræftpatient, hvis lægen konstaterer metastaser. Det er celler, der er undsluppet den primære kræftknude, trængt ud gennem vævet og spredt via blod- eller lymfebaner. Sker det, kan kræften sprede sig i hele kroppen, og kampen er derfor sværere at vinde. For år tilbage lykkedes det kræftforskere at finde de enzymer – såkaldte metalloproteaser – som kræftceller bruger til kemisk at nedbryde dele af vævet for så at grave sig vej igennem det, men en årelang kamp for at hæmme dem har været uden held. Nu kommer forklaringen.

”Vi har længe vidst, at kræftceller har et kemisk hjælpemiddel til at bryde ud af det væv, hvor kræftknuden oprindelig opstod. Vi har nu vist, at brystkræftceller også fysisk kan skubbe sig ud af deres oprindelige væv og derved blive invasive kræftknuder uden brug af dette kemiske hjælpemiddel. Det betyder, at vi ikke kan bremse dem ved blot at hæmme deres kemiske våben. Vi er samtidig nødt til at forhindre dem i fysisk at bryde igennem vævets barrierer,” forklarer Ninna Struck Rossen, der er post.doc. ved Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) på Københavns Universitet og medforfatter på studiet udført på Stanford University og udgivet i Nature Communications.

Små stive arme

Grundlaget for opdagelsen er opfindelsen af en helt særlig kombinationsgel, et materiale, der fysisk minder utrolig meget om det væv, som man finder i kvinders bryst. Det er en såkaldt hydrogel af rekonstitueret extra cellular matrix, som er en biologisk aktiv gel. Ved at kombinere hydrogelen med alginat – en anden hydrogel, som er biologisk inaktiv og udvundet fra alger, opnåede forskerne en struktur, der i forbavsende grad lignende brystvæv, og som yderligere kan få ændret på sine fysiske egenskaber, uden at de kemiske egenskaber ændres af gelen. Specielt kan kombinationsgelen gøres mere eller mindre plastisk uafhængigt af gelens stivhed.

”Alginat-gelen er resistent over for kræftcellers kemiske evne til ved hjælp af de såkaldte protease-enzymer at trænge igennem. Derfor kunne vi undersøge, hvordan kræftcellerne, ligesom de i kroppen graver sig igennem vævet, alligevel evnede at grave sig igennem kombinationsgelen. Dermed viste vi, at cellerne måtte være i besiddelse af et andet redskab til at grave sig igennem. Vi kunne også bekræfte, at kræftcellerne beholdt evnen til at bryde igennem vævet, selv når de var udsat for protease-hæmmere, som hæmmer deres kemiske hjælpemidler.”

Ved hjælp af mikroskopi fulgte forskerne kræftcellernes vej ud gennem vævet for at forsøge at afsløre, hvordan de kunne bevæge sig gennem gelen uden de kemiske hjælpemidler. På billederne kunne forskerne se, at det skete ved hjælp af de såkaldte invadopodia på kræftcellernes overflade.

”Man kan beskrive det nærmest som nogle små stive arme, der skubber, laver og udvider små huller i biogelen. Efter et par timer havde cellerne skabt en åbning, der var stor nok til, at kræftcellen kunne skubbe sig igennem og på den måde lige så langsomt arbejde sig igennem vævet. Så selv om det selvfølgelig gik hurtigere, når kræftcellerne havde både deres kemiske og fysiske redskaber, så var de fysiske egenskaber altså nok.”

Stift væv hjælper kræften på vej

De nye resultater kan vise sig at være et vigtigt gennembrud, da forskere i årevis har forsøgt at bremse metastaser ved at hæmme kræftcellernes protease-enzym – det kemiske redskab, kræftcellerne kan nedbryde vævet med. Den strategi har dog været en stor skuffelse. Den nye forskning forklarer ikke blot hvorfor, men giver også et praj om mulige fremtidige strategier.

”Protease-hæmmerne kan ikke stå alene, men må kombineres med tilsvarende våben mod kræftcellernes fysiske evner, fx udtrykt i invadopodia. Mine kollegaer ved Stanford Medicine og Stanford Engineering er derfor i fuld gang med en ny strategi for blokering af både de fysiske og kemiske flugtmekanismer hos kræftceller, i håb om at dette kan hjælpe til at udvikle nye måder at bremse kræften på.”

Fordi den nye biogel så præcist ligner menneskeligt væv, afslørede eksperimenterne også en hidtil ukendt proces. Kræftvæv er nemlig formbart – men hvis det påvirkes af kræftcellernes fysiske kraft, kan det ændre karakter og bliver stift. Og netop den stivhed viser sig at være en fordel for kræftcellernes fremfærd.

”Vores forsøg viser, at kræftcellerne bliver mere aggressive i stift væv og derfor bliver bedre til at kæmpe sig igennem vævet. Kræftcellernes fysiske påvirkning af væv kan også ændre vævet og gøre det endnu mere sandsynligt, at kræften vil kæmpe sig igennem; så hvis vi kan finde metoder til at holde de her væv bløde – i forbindelse med kræftbehandlinger – kan vi måske også undgå, at kræften metastaserer.”

Artiklen ”Matrix mechanical plasticity regulates cancer cell migration through confining microenvironments” er udgivet i Nature Communications. Dr. Ninna Struck Rossen fra Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) på Københavns Universitet modtog i 2015 et visiting scholar fellowship på Stanford Bio-X fra Novo Nordisk Fonden.

Ninna Struck Rossen
International Researcher
Metastases are responsible for over 90% of cancer patient deaths. Understanding how tumours acquire the ability to invade and metastasise is critical for the identification of new targets and development of therapies against metastatic disease. Metastasis is a multistep process influenced by the immediate microenvironment, specifically cell-cell and cell-matrix interactions, and by the extended microenvironment, such as vascularity and tissue stiffness. A major theme of our research is to take an interdisciplinary approach to investigate cancer progression. Almost all projects in the lab use systems wide approaches to help investigate questions. We believe that interdisciplinary research can advance our knowledge in ways that are not possible using single disciplinary or conventional approaches to scientific research. We study cancer spread using a variety of approaches, and aim to investigate effects on the whole biological system rather than a few selected components. To do this, we use multiple global, unbiased methods, such as mass spectrometry-based proteomics, phosphoproteomics, kinase profiling, transcriptomics, DNA methylation and genomics in our work. We also use cross-disciplinary approaches, for example we have a project to understand the physics of cancer cells during invasion, using mechanical tweezers and advanced microscopy to measure forces.