EN / DA
Krop og sind

Hvordan celler bestemmer deres skæbne under fosterudviklingen

Ny forskning viser, hvordan en specifik type stamcelle beslutter sig for at blive til enten celler i ansigtsknogler, nerveceller, pigmentceller eller mesenchymale stamceller, mens fostret udvikles. Opdagelsen kan få betydning for regenerativ medicin og for at forstå udviklingen af nogle former for kræft.

Neurallistens celler (neural crest cells) er en meget plastisk celletype, som eksisterer i de tidlige stadier af fosterudviklingen i dét område, hvor rygmarven også udvikler sig. De udvikler sig til en lang række celler, deriblandt nerveceller, pigmentceller, celler i ansigtsknogler og muskelceller. Nu har forskere for første gang fundet ud af, hvordan cellerne beslutter sig til, hvordan de vil udvikle sig. Forskningen viser, at cellerne hele tiden skal tage stilling til, om de skal gå i retning mod at blive til én specifik celletype. Hvis en celle ikke gør det, bliver den stillet over for muligheden for at udvikle sig til en anden celletype.

Opdagelsen er vigtig for at forstå, hvordan forskellige væv i kroppen bliver udviklet under fosterdannelsen, og så kan opdagelsen også være med til bedre at forstå nogle former for kræft, hvor beslutningsprocessen imod at blive til den ene eller anden celletype er kørt af sporet.

Endelig kan opdagelsen også hjælpe i at udvikle nye tilgange til regenerativ medicin, hvor læger i fremtiden muligvis kan skabe erstatningsvæv i laboratoriet og transplantere det ind i patienter, der eksempelvis har mistet noget af hørelsen eller har fået fjernet dele af tarmen på grund af en voldsom tarminfektion.

”Helt banalt har vi stillet os selv spørgsmålet: ’Hvordan ved celler, hvad de skal blive til?’, og det spørgsmål har vi fundet svaret på i studiet. Vi kan nu se, hvor cellerne kommer fra, og hvilke beslutninger de træffer for at blive til en række specialiserede celler,” forklarer én af forskerne bag det nye studie, postdoc Maria Eleni Kastriti fra Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.

Det nye studie er for nylig offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Science.

Miljøet bestemmer, hvad cellerne skal udvikle sig til

Neurallisten kan udvikle sig til mange forskellige celler rundt om i kroppen. De kan blive til knogleceller i øjenhulerne, knogleceller i ørerne, kæben og tænderne, gliaceller, der beskytter nerveceller, celler i hudens pigment, nerveceller i hovedet lige uden for kraniet og nerveceller i det autonome nervesystem og det enteriske nervesystem.

Når cellerne i neurallisten udvikler sig i retning af den ene eller anden celletype, migrerer cellerne under fosterudviklingen til det sted i kroppen, hvor der er brug for dem.

Maria Eleni Kastritis forskning viser, at cellerne ikke på forhånd er programmeret til at blive til den ene eller den anden celletype. I stedet bliver cellerne påvirket til at udvikle sig i den ene eller anden retning, mens de migrerer.

Hér er det miljøet under migrationen, som påvirker cellernes udvikling: for eksempel har et neuronskabt signal i den nederste del af hjernen indflydelse på de første migrerende neurallistceller i kraniet, så de helt præcist bliver til knogleceller.

Forskere har en teori om, at vækstfaktorer i miljøet omkring neurallisten kan påvirke grupper af gener, der bestemmer den enkelte celles skæbne. Den ene gruppe gener kunne eksempelvis presse på for at gøre cellen til en nervecelle, mens en anden gruppe gener prøver at fastholde cellen i det udifferentierede stadie.

”Forskellige cellegrupper er hele tiden i spil, og genudtrykket inden for neurallisten oscillerer, uden at cellen endeligt vælger sin skæbne. Men når miljøet er rigtigt, bliver genudtrykket til gengæld skubbet i den ene eller anden retning, og så begynder cellen sin transformation,” forklarer Maria Eleni Kastriti.

Cellernes beslutningsproces er som at køre på en motorvej

En helt central opdagelse i den nye forskning er, hvordan cellerne beslutter sig for, om de skal blive til den ene eller anden type celle.

Her kan man forestille sig tre forskellige scenarier.

• Cellerne er på forhånd programmeret til at udvikle sig til én bestemt celletype.

• Cellerne skal beslutte sig til at gå i én retning ud af mange mulige, og hver af disse retninger åbner op for nye muligheder for yderligere at specialisere sig i retning af den ene eller anden celletype.

• Cellerne bliver stillet over for muligheden for at udvikle sig til én type celle, og hvis de ikke gør dét, bliver de stillet over for muligheden for at udvikle sig til en anden celletype.

Den nye forskning viser, at cellerne følger den tredje mulighed.

”Det er som at køre på en motorvej, hvor der hele tiden kommer en ny afkørsel, som fører det ene eller det andet sted hen. Sådan foregår cellernes udvikling også. Er de først kørt forbi afkørslen, kan de ikke udvikle sig til at blive til dén celletype, og så må de træffe valget om at udvikle sig til den næste celletype eller den næste igen,” siger Maria Eleni Kastriti.

Et interessant aspekt af den konklusion er, at cellerne allerførst bliver præsenteret for muligheden for at udvikle sig til neuroner i sanseapparatet og allersidst for muligheden for at udvikle sig til neuroner i det autonome nervesystem, der regulerer de ubevidste kropsfunktioner, deriblandt vejrtrækning og hjerterytme.

”Det er interessant, at både cellernes første og sidste mulighed er at udvikle sig til et neuron, mens beslutningen om at udvikle sig til andre celletyper ligger imellem disse valg,” siger Maria Eleni Kastriti.

Undersøgte cellernes udvikling i musefostre

I forskningen har Maria Eleni Kastriti med sine kollegaer studeret genudtryk i musefostre.

De brugte forskellige genteknologiske teknikker til at måle aktiviteten af forskellige grupper af gener på enkeltcelle-niveau og har på dén måde kunnet se, hvordan celler forskellige steder i musenes kroppe, og på forskellige tidspunkter i fostrets tidlige udvikling, interagerer genetisk.

På baggrund af observationerne har de opstillet en hypotese over de muligheder, som cellerne i neurallisten bliver stillet over for under fosterudviklingen.

Specialiserede tarmceller kan skabes i laboratoriet

Opdagelsen har flere interessante perspektiver, der kan få klinisk relevans i fremtiden.

Tag for eksempel personer, der har haft så kraftig en maveinfektion, at læger har været nødsaget til at fjerne en del af deres tarme.

I dét tilfælde vil lægerne gerne have muligheden for at erstatte det fjernede tarmvæv med noget nyt, men for at kunne dyrke kunstigt væv i laboratoriet er lægerne nødt til at vide, hvordan de skal påvirke miljøet i cellekulturen, for at cellerne kan udvikle sig til at blive netop dé celler, der skal benyttes for at kunne konstruere et nyt stykke tarm. Det er særlig udfordrende at skabe et funktionelt enterisk nervesystem in vitro, men det er absolut nødvendigt for, at en transplantation i tarmsystemet kan lykkes. Denne forskning giver os vigtig viden om, hvordan patientens egne celler kan omprogrammeres og bruges til at kolonisere det kunstigt fremskabte væv, hvorved man kan lave en fuldt funktionel transplantation i tarmsystemet.

Man kan også forestille sig en lignende situation med mennesker med nedsat hørelse, hvor de specialiserede neuroner inde i øret er blevet beskadiget. Her kan man ligeledes erstatte det ødelagte væv, men kun hvis man kan få cellerne til at udvikle sig i retning af dén celletype, der mangler.

”Det samme gælder, hvis folk har nogle medfødte sygdomme, hvor der er gået kludder i udviklingen af den ene eller anden celletype, som stammer fra neurallisten. Her kan vores opdagelse både være med til at pege på, hvor det er gået galt, og være med til at udstikke retningen for at udvikle terapier, der måske kan genoprette det skadede væv. Neurallisten findes i huden, og ud fra en hudbiopsi kan man skabe de celler, der mangler, men kun hvis man ved, hvordan man påvirker dem til at udvikle sig i den rigtige retning,” forklarer Maria Eleni Kastriti.

Kan gøre os klogere på kræft

Et andet område, hvor opdagelsen kan blive interessant, er i forhold til at øge forståelsen af, hvordan nogle kræftformer udvikler sig.

Ved nogle kræftformer, som fx paragangliom eller fæokromocytom – som manifesterer sig i bughulen tæt på nyrerne – er mere end én celletype involveret.

Her tyder noget på, at kræftudviklingen er begyndt på et tidspunkt, der ligger før celledifferentieringen og altså omkring neurallist-stadiet.

Med oversigten over de forskellige trin i cellernes udvikling mod at blive til den ene eller anden slags celle kan forskerne nu fastslå, hvornår i fosterudviklingen fejlen kan være sket.

”Dette er et område, hvor der allerede bliver lavet meget forskning, fordi det vil give en markant bedre forståelse af udviklingen af flere typer kræft, som vi ikke har så godt styr på i dag, og en forståelse af hvordan forskellige kræftformer i kroppens periferi kan være så grundlæggende uensartede,” fortæller Maria Eleni Kastriti.

Artiklen ”Spatiotemporal structure of cell fate decisions in murine neural crest” er udgivet i tidsskriftet Science. Medforfatter Maria Eleni Kastriti modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Profiling of Neuroendocrine Cells and Novel Cell Types in the Human and Mouse Adrenal Gland”.

Maria Eleni Kastriti
Postdoc
Currently our work is concentrated on different aspects of stem cell biology. We are generally interested in understanding the principles of animal design. To be more detailed, we try to focus on cellular aspects of development and evolution, elaboration of novelties in cellular lineages, issues of biological individuality and competition of cells inside of the multicellular organisms. I primarily works on embryonic and adult peripheral glial heterogeneity with the help of single cell transcriptomics approach. My projects are focused around multipotency of Schwann cell precursors and their differentiation trajectories.