EN / DA
Sygdom og behandling

Snart kan man sprøjte nye blodårer ind i kroppen

Sygdom og alderdom kan sænke blodgennemstrømningen i kroppens væv så meget, at vævene mangler ilt og næringsstoffer og ødelægges med sår og store smerter til følge. En helt ny teknologi gør det muligt at sprøjte mikroskopiske væv lavet af en blanding af blodkar og stamceller ind i kroppen, hvorefter cellerne selv organiserer sig til nye forgrenede blodkar, som kobler sig til de eksisterende. Den nye teknologi er testet på mus, og næste skridt er at teste i mennesker. Forskerne mener, at teknologien kan hjælpe patienter med dårligt blodomløb og iskæmi, og at metoden måske også giver mulighed for at skabe andre kunstige organer, som man kan sprøjte ind i kroppen - fremfor at skulle operere.

Drømmen om at kunne skabe kunstige organer og væv er langt fra ny. Man håber, at organoider vil kunne bruges både til at erstatte ødelagte organer inde i kroppen og til at teste medicin udenfor kroppen. Udfordringen har dog ofte været at få stamceller til at udvikle sig til det rigtige organ eller væv. Hidtil har man forsøgt at tvinge stamcellerne til at færdigudvikle sig i den rigtig retning ved hjælp af vækstfaktorer og andre dyre biokemiske signaler. Nu har forskere udviklet en ny og overraskende løsning på problemet, hvor de giver cellerne deres naturlige 3D-omgivelser med naboceller og strukturer, og så lader cellerne selv gøre arbejdet.

”I stedet for at bombardere cellerne med vækstfaktorer for at tvinge dem i en bestemt udviklingsretning, giver vi cellerne lov til at samle sig til små kugler og selv organisere sig i forhold til hinanden. Resultatet er små mikro-væv på en tiendedel millimeter med et ydre cellelag, der beskytter en kerne med et primitivt blodkar i. Derefter kan vi sprøjte de små mikro-væv ind i kroppen, hvor blodkarrene i kernerne forbinder sig med hinanden til et nyt netværk af blodkar,” forklarer Ninna Struck Rossen, der er adjunkt ved Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) på Københavns Universitet og første-forfatter på studiet, som blev udført på Columbia University og nu er publiceret i Cells’ iScience.

Det er således lykkedes at skabe nye blodkar og få dem til at koble til de eksisterende i både sunde og iskæmiske mus, hvor sidstnævnte har nedsat blodforsyning og iskæmi i ét bagben. 

"Teknologien redder musenes iskæmiske ben og gør det muligt for musklerne at regenerere.  Denne teknologi vil måske også kunne bruges til at skabe og injicere andre typer af organer og væv, så man ikke behøver at operere dem ind."

Lod cellerne være i fred

Forsøg med at modellere rask væv har stået på i årtier. Differentieringen af stamceller til modne væv er oftest foregået ved hjælp af forskellige typer af vækstfaktorer, men problemet har været at producere væv ud fra stamceller under tilstrækkelig kontrol, så man ikke risikerer, at stamcellerne videreudvikler sig til forkerte væv eller endnu værre – væv ude af kontrol. Idéen til den nye metode bygger på observationer fra og videreudvikling af andre vævs- og celledyrkningsmetoder.

”Vi var egentlig i gang med at lave hudvæv ved at lægge celler ud i lag og behandle dem med vækstfaktorer. En af de store udfordringer ved denne metode var, at cellerne trak vævet sammen i en klump. Selvom klumperne ikke kunne bruges som hudvæv, var vi interesserede i, hvordan cellerne var i gang med at organisere og udvikle sig, så vi fortsatte med at kultivere nogle af de mislykkede klumper, både med og uden vækst faktorer. Da vi undersøgte celleklumperne, som ikke havde fået vækstfaktorer, nærmere, fandt vi ud af, at cellerne inde i klumperne havde organiseret sig, så de dannede blodkar i midten af celleklumperne.”

Et andet stort problem med at skabe kunstige organer og væv har været at få produceret celler eller væv nok. Tidligere teknikker som ”spinner cultures” eller ”hanging drops” har enten lidt under ikke at kunne skaleres op eller at være for hårdhændede i deres høstemetoder. Løsningen her blev en innovativ modifikation af en ellers simpel og temmelig traditionel metode – indsatser med mikrobrønde i brøndplader til celledyrkning.

”Vi dyrker de her små cellekugler i dyrkningsplader med 1000 mikrobrønde i hver, så vi ved præcis, hvad og hvor meget vi har i hver brønd, men i stedet for at pladerne er lavet af plast, som de plejer, så er de lavet af alginat – en polymer udvundet fra alger, der giver overflader, som cellerne ikke kan hænge fast på – og et materiale, der nemt kan opløses, hvorefter vi pludselig står med 1000 veldefinerede ensartede cellekugler, hver med et lille blodkar i kernen, der er klar til at kunne blive sprøjtet ind,” forklarer Ninna Struck Rossen.

Blodstrømmene blev gendannet

Dyrkningspladerne kan fyldes med hjælp fra robotterne, og da pladerne kan stables i lag i celleinkubatorer, og vækstmedium kan flydes henover, kan forskerne masseproducere ensartede mikrovæv. Når mikrovævene er dyrket færdigt, opløses pladerne, og mikrovævene er klar til brug.

”For at teste, om blodkarkernerne kunne danne et nyt netværk af blodkar, så behandlede vi mus med et iskæmisk bagben med indsprøjtninger af vores mikrovæv. Iskæmi opstår ved sygdomme med manglende blodtilførsel, som f.eks. ved forkalkning eller blodpropper i blodårer. Iskæmi kan efterlignes i en sygdomsmodel i mus, hvor vi afsnører og fjerner den store arterie i musens ene bagben og derefter som behandling sprøjtede vores mikrovæv med blodkarkerner ind i bagbenets muskel. Det mest fantastiske er, at cellerne organiserer sig selv, så de nye blodkar danner sig automatisk. Det ser ud som om, at celler selv bedst ved, hvad de er, og hvordan de skal organisere sig for at danne funktionelt væv.”

Med det nye selvorganiserende system ser det ud til, at man kan levere små byggeklodser af relativt komplekst væv. I hvert fald lykkedes det i musene at etablere nye blodårer som koblede sig sammen i netværk og til de gamle blodårer, så blodstrømmen blev gendannet - ikke kun så den efterhånden kunne erstatte blodgennemstrømningen i den store arterie, men også så hurtigt og tilstrækkeligt til at det iskæmiske væv kunne regenererede og gendanne sig til nyt muskelvæv.

”Næste skridt for os er at teste systemet i mennesker. Hvis vi kan få det til at virke, kan det vise sig at blive et meget vigtigt redskab i behandling af mennesker med perifer arteriesygdom og kritisk iskæmi, hvor blodårerne hos f.eks. diabetikere langsomt ødelægges. Vi har også forhåbninger om at bruge teknologien i helt andre væv, f.eks. til at lave indsprøjtelige organvæv så som lunge-, lever- og bugspytkirtelvæv. Og så håber vi ikke mindst, at andre kan drage nytte af metoden til at lave store mængder mikrovæv af forskellige typer, der f.eks. ville kunne bruges til at teste medicin uden forsøgsdyr og til behandling af sygdomme, hvor man har brug for at gendanne væv eller organer.”

Artiklen ”Injectable Therapeutic Organoids Using Sacrificial Hydrogels” er udgivet i iScience. Ninna Struck Rossen fra Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) på Københavns Universitet modtog i 2015 et Visiting Scholar Fellowship på Stanford Bio-X fra Novo Nordisk Fonden.

Ninna Struck Rossen
International Researcher
Metastases are responsible for over 90% of cancer patient deaths. Understanding how tumours acquire the ability to invade and metastasise is critical for the identification of new targets and development of therapies against metastatic disease. Metastasis is a multistep process influenced by the immediate microenvironment, specifically cell-cell and cell-matrix interactions, and by the extended microenvironment, such as vascularity and tissue stiffness. A major theme of our research is to take an interdisciplinary approach to investigate cancer progression. Almost all projects in the lab use systems wide approaches to help investigate questions. We believe that interdisciplinary research can advance our knowledge in ways that are not possible using single disciplinary or conventional approaches to scientific research. We study cancer spread using a variety of approaches, and aim to investigate effects on the whole biological system rather than a few selected components. To do this, we use multiple global, unbiased methods, such as mass spectrometry-based proteomics, phosphoproteomics, kinase profiling, transcriptomics, DNA methylation and genomics in our work. We also use cross-disciplinary approaches, for example we have a project to understand the physics of cancer cells during invasion, using mechanical tweezers and advanced microscopy to measure forces.