EN / DA
Krop og sind

Smuglerrute fundet: sådan vindes krigen mod DNA-parasitter

Mennesket er lige som alt andet liv udviklet i et konstant våbenkapløb mod genetiske parasitter som retrovirus og selviske gener. Forskning på bananfluer afslører nu, hvordan værtsceller laver små DNA-parasitkopier og smugler dem ud til forsvarsmaskineriet. Den ny viden kan bruges til at forstå menneskets genom-forsvar og lære at udbedre fejl i det.

Af de tre milliarder DNA-byggesten, som menneskets genom består af, udgør under to procent opskrifter til proteinproduktion mens cirka to tredjedele er genetiske parasitter som retrovirus og transposoner (hoppende eller selviske gener) og rester deraf. Vores genom er kort sagt en genetisk slagmark, der gennem evolutionen konstant er blevet invaderet af genetiske parasitter, som så er blevet lukket ned af vores genom-forsvar. 

”Vi har nu afsløret nogle af værtscellernes modtræk i dette evolutionære kapløb. I 2017 fandt vi moonshiner-genet og sit Moonshiner protein i bananfluer, der producerer de ulovlige kopier. Nu har vi fundet et nyt gen, bootlegger, der med sit Bootlegger protein skjuler transporten af de små kopier gennem cellen. Ved at forstå mekanismerne i modelorganismer kan vi bygge en forståelsesramme, der gør det muligt at udforske denne biologi i mennesker og dermed bygge et fundament for at udbedre fejl i det menneskelige genom-forsvar,” forklarer adjunkt Peter Refsing Andersen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik på Aarhus Universitet.

Dissekerer ovarier ud af bananfluer

Dette molekylære våbenkapløb finder sted i stort set alle livsformer, og hvis ikke genom-forsvaret får styr på de genetiske parasitter i en art vil den uddø på grund af massive skader på DNA’et. Værtscellerne er derfor på den ene side nødt til at lukke ned for kopieringen af de genetiske parasitter. Omvendt skal værtscellerne kende den genetiske sekvens af parasitterne, så de kan kende selviske parasitgener fra værtscellens normale gener.

"Det vigtigste våben for de genetiske parasitter er at få sin vært til at kopiere sit genom. For at beskytte sit DNA mod ukontrolleret spredning af transposoner forsøger værtens celler at lukke ned for kopieringen med et genom-forsvar. Men det skal bruge små kopier af parasit-DNA’et for at cellen kan genkende DNA-parasitterne."

I 2017 publicerede Peter Refsing Andersen og hans kollegaer det første bemærkelsesværdige fund af det alternative kopigen moonshiner i ét af verdens mest anerkendte tidsskrifter, Nature. Det nye fund er mindst ligeså spektakulært og har derfor fundet vej til et andet af de helt store tidsskrifter, Cell.

”Hvor vi i 2017 fandt en alternativ kopieringsmekanisme, så cellen kunne ”give sig selv lov” til at lave små RNA-kopier af DNA’et fra de genetiske parasitter, så har vi nu fundet transportmekanismen, som cellen bruger til at smugle de små kopier ud af cellekernen forbi sine egne sikkerhedskontroller. Altså en slags smuglerrute. En metode, der minder utrolig meget om den metode, som HIV bruger til at omgås værtens sikkerhedskontroller.”

Forskerne har fundet de nye gener og deres proteiner i bananfluer og mere nøjagtigt i bananfluernes kønsceller. De har ledt dér fordi det er hér de genetiske parasitter søger at kopiere sig selv, da de på den måde kan sprede deres nye kopier til de næste generationer af afkom. Derfor er det heller ikke så mærkeligt, at forskerne foreløbig kun har fundet forsvarssystemerne hér.

”Disse forsøg er relativ simple i bananfluer, fordi ovarierne hos fluerne fylder en tredjedel af hele kroppen i bananfluer af hunkøn. Ved at mærke de små RNA-kopier med selvlysende stoffer i ovariernes kønsceller kunne vi følge deres færd gennem cellen. Kombineret med analyse af RNA og protein fra dissekerede bananflue-ovarier har vi kunnet afdække hele den molekylære smuglerrute, der fragter RNA-kopierne af de genetiske parasitter fra cellekernen og ud til cytoplasma, hvor genom-forsvaret bliver lastet med de små RNA’er, der guider det til parasitgenerne.”

Overraskende hurtig udvikling

Da forskerne først havde fundet smuglerruten, forsøgte de genetisk at fjerne den i bananfluerne – en procedure, der resulterede i at bananfluernes kønsceller blev sterile, fordi de blev overtaget af de genetiske parasitter. Selvom forskere arbejder med bananfluer fordi deres genom minder om menneskets genom, er det dog stadig for tidligt at sige, om menneskets system er identisk.

”Vi bruger bananfluerne til at forstå disse molekylære mekanismer for genaktivitet, og selv om generne ikke er fuldstændig identiske hos mennesker, har vi dog allerede fundet de centrale gener i bananfluernes mekanismer i mus og mennesker, og der er så stor lighed, at vi med ret stor sikkerhed kan sige, at generne eksisterer og koncepterne er konserveret hos mennesker.”

Peter Refsing Andersen ser med spænding frem til at finde endnu flere ligheder, i takt med at flere og flere mennesker i de kommende år vil blive genomsekventeret. Kun på den måde kan vi nemlig blive meget klogere på, hvordan det menneskelige system ser ud og hvad konsekvenserne af fejl i forsvarssystemer betyder.

”Samt hvordan vi kan rette op på dem, når det går galt. Her og nu er vores resultater først og fremmest et vigtigt vidnesbyrd om det konstant og hastigt udviklende evolutionære våbenkapløb, der foregår mellem både dyr og mennesker og deres genetiske parasitter. Det er dybt fascinerende at opdage, hvordan vi aflurer hinandens mekanismer og hvordan vi er nødt til at omgå vores egne sikkerhedssystemer med hacking og smugling for at vinde krigen.”

Artiklen “A heterochromatin-specific RNA export pathway facilitates piRNA production” er publiceret i tidsskriftet Cell. Medforfatter Peter Refsing Andersen modtog i 2014 Novo Nordisk Fondens postdoc-stipendie til forskning i udlandet til projektet ”Breaking down the rules of transcription in defense of the genome”. Stipendiet bestod af 4 års studium som hovedsageligt udførtes på Institute of Molecular Biotechnology i Wien, Østrig. I 2018 fik han en Hallas-Møller Emerging Investigator-bevilling på 10 mio. kr. over de næste 5 år til at etablere sin egen forskningsgruppe ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet, til at forske i genetiske parasitter. Læs mere om den igangværende forskning i laboratoriet hos Peter Refsing Andersen her.

Peter Refsing Andersen
Assistant Professor
Almost half of our DNA is composed of so-called DNA parasites - 'selfish' genes whose only function is to copy themselves. Since uncontrolled spreading of DNA parasites can result in both cancer and infertility, animal cells have built up a molecular defense to suppress their activity. To identify and shut down the DNA parasites the cells use specific proteins, which detect DNA parasites and function to break the established rules of gene activation. My research project aims to understand how these defense proteins work, which in turn will reveal fundamental new insight into how the most basic dogmas of genes are laid down.