EN / DA
Krop og sind

Sjælden medfødt lidelse fundet via genetisk matchmaking

Små sukkerantenner på overfladen af proteiner sikrer, at de folder korrekt og sendes de rette steder hen i kroppen. Fejl i mekanismerne er derfor ofte fatale, og de få, der fødes med den type fejl, bliver ofte fejldiagnosticeret. Ved hjælp af gen-matching er det lykkedes forskere at identificere en medfødt lidelse, GALNT2-CDG, der skyldes fejl i sukkerantennerne. Lidelsen er for sjælden til, at medicin vil blive udviklet, men fundet giver vigtig afklaring til de berørte, ligesom man ved fremtidige graviditeter kan screene for lidelsen.

Epilepsi, forsinket udvikling, autistiske træk, lav vækst og kronisk søvnløshed kan være nogle af symptomerne hos børn med medfødte forstyrrelser i kroppens påsætning af sukkerstoffer – kaldet glykosylering. Børnene bliver dog ofte fejldiagnosticeret, da lidelserne er sjældne eller ukendte. For forældre til disse børn kan uvisheden om, hvad deres barn fejler, være nærmest ulidelig. Nu har forskere identificeret én af disse hidtil ukendte lidelser, GALNT2-CDG.

”Vi fulgte to søskende med epilepsi, udviklingshæmning og lav vækst i Børneambulatoriet på Epilepsihospitalet Filadelfia. Vi havde rigtig svært ved at finde ud af, hvad disse børn fejlede. Ved hjælp af en gentest kunne vi sammenligne med andre indrapporterede genfejl i databasen GeneMatcher. Det lykkedes os at finde fem børn mere rundt omkring i verden med lignende symptomer, der alle havde samme genfejl. Selvom der i dag ikke findes en behandling betyder det, at vi nu kan forklare, hvad der er galt, og vi kan rådgive og screene, hvis forældrene gerne vil have flere børn,” fortæller en hovedforfatter, Monica Zilmer, der er afdelingslæge på Epilepsihospitalet Filadelfia.

Hjælpen lige om hjørnet

Medfødte forstyrrelser i glykosylering (CDGs) er en voksende sygdomsgruppe i disse år. Disse sjældne genetiske lidelser skyldes manglende påsætning af sukkerantenner på fedtstoffer og proteiner. Glykosyleringen af proteiner er én af de mest hyppige modifikationer af proteiner. Den foregår, efter proteinet er oversat, og kan gøre, at proteiner folder på en særlig måde, bliver transporteret et særligt sted hen eller kan kommunikere med andre proteiner i kroppen. Uden glykosyleringen går denne information tabt.

”Det er en alvorlig mangel, de her mennesker har. Derfor formoder vi også, at mange fostre går til, og derfor er lidelserne sjældne. Da fejlen rammer overalt i kroppens celler med mange forskellige symptomer til følge, kan det være svært at stille en diagnose, så her er gentest et meget effektivt værktøj, da man kan finde andre tilfælde med lignende mutationer i andre patienter. Da vi havde genprofilen på vores søskendepar, søgte vi på GeneMatcher, der er genetikkens svar på Tinder. Og det gav altså gevinst,” fortæller en anden hovedforfatter, professor og koordinerende forskningsleder på Epilepsihospitalet Filadelfia Rikke Steensbjerre Møller.

Ud over de to kendte tilfælde brugte forskerne GeneMatcher til at finde fem nye patienter med lignende symptomer og lignende genændringer fra Afghanistan, Egypten, Italien og Syrien, inklusive søskende med de samme symptomer.

”Da vi havde konstateret, at det pågældende gen koder for et enzym, som sætter sukkerantenner på proteiner, søgte vi eksperter, vi kunne samarbejde med, der kunne hjælpe os med at forstå disse børns udfordring på et mere detaljeret niveau,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

Hjælpen var at finde lige om hjørnet, hvor lektor Katrine T. Schjoldagers gruppe på Copenhagen Center for Glycomics på Københavns Universitet studerer GALNT2 og sukkerantenners biologiske rolle i sundhed og sygdom.

”De har alle sammen en fejl i et bestemt enzym, der sætter sukkerantenner på aminosyrer, serin og threonin i proteiner. Processen kaldes O-glykosylering. Vi fandt for nylig, at denne modifikation er meget mere hyppig end vi troede. Faktisk har 80 % af alle proteiner denne O-glykosylering, så vi blev ikke overrasket over, at forstyrrelser i denne proces ville have den store effekt på det, vi så,” forklarer Katrine T. Schjoldager.

Klarhed skaber tryghed

Enzymets fulde navn er polypeptid N-acetyl-D-galactosamine-transferase 2, og mennesker med den medfødte fejl har en ændring i det tilsvarende gen GALNT2. Hos de 7 patienter med GALNT2-CDG er det defekte GALNT2 gen nedarvet fra raske forældre, der hver har givet en recessiv kopi af genet videre til barnet, der så får sygdommen grundet to recessive gener.

”GALNT2 udtrykkes i de fleste celletyper og sætter cellen i gang med at påsætte disse sukkerantenner. Det lykkedes os at finde et af de proteiner, apolipoprotein C-III, som kun dette enzym kan finde ud af at sætte sukkerantenner på. Ved at bruge det protein som grundlag for en test, kunne vi så se forskel på de, der havde et aktivt enzym, og de, der havde fejlen. I samarbejde med delt førsteforfatter på artiklen Andrew C. Edmonson fra Children’s Hospital of Philadelphia og Mayo Clinic, Rochester, MN, USA, har vi nu udviklet en klinisk tilgængelig test, der kan afgøre, om en given mutation ødelægger enzymets funktion, så læger i hele verden fremadrettet vil kunne bruge den test til at finde børn med samme lidelse,” fortæller Katrine T. Schjoldager.

Der findes allerede over 130 af disse medfødte glykosyleringslidelser, der alle sammen medfører markante effekter på hjerne og nervesystem. De fleste ramte har forsinket udvikling, lav muskeltonus, lav vækst eller trivselsproblemer, epilepsi og kan have en lang række andre symptomer. Selv om der ikke findes en behandling, er det nye fund dog væsentligt.

”GALNT2-CDG er for sjælden til, at der bliver udviklet en egentlig medicin, så udover at vi i fremtiden kan teste for denne genetiske ændring, så er selve afklaringen det allervigtigste – i hvert fald for forældrene til de ramte børn. Nogle forældrene tror, at de kunne have gjort noget i graviditeten, der har gjort deres børn syge. Med en forklaring kan de fokusere på at passe og pleje deres børn, fordi de ved, hvordan sygdommen udvikler sig. Vi er meget taknemmelige over for de deltagende familier, og det aktuelle studie har kun været muligt grundet et bredt internationalt samarbejde med en lang række fagpersoner i Europa, USA og Egypten, der er nødvendigt ved kortlægning af sjældne sygdomme,” slutter Monica Zilmer.

Artiklen ”Novel congenital disorder of O-linked glycosylation caused by GALNT2 loss of function” er udgivet i tidsskriftet Brain. Katrine Schjoldager modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Novel proteoforms of peptide hormones provide exciting options for improving drug design”, og Rikke Steenbjerre Møller fik i 2019 støtte til projektet ”Clinical and functional characterization of GABAA-receptor related disorders: translating genetic diagnostics into personalized treatment.”

Katrine Schjoldager
Associate professor
I am a co-PI at the Copenhagen Center for Glycomics where my major focus is to explore the biological role of protein glycosylation in health and disease. In the mammalian cell, protein glycosylation is orchestrated by more than 200 enzyme glycosyltransferases, decorating proteins with different sugar chains expanding the size of the proteome. We explore the function of these glycosyltransferases and their glycan products by precise gene editing strategies where we knockout individual transferases in cells and animal models and use the resulting models to explore and dissect the biology of protein glycosylation.
Rikke Steensbjerre Møller
Professor
I am head of department of epilepsy genetics and personalized medicine at the Danish Epilepsy Centre, and professor of epilepsy genetics at SDU. Our department receives samples from patients from all over Denmark, and abroad, for genetic testing. In addition, the clinic offers genetic counselling of patients and families with epilepsy or neurodevelopmental disorders and provides counselling on personalized treatment approaches to treating physicians. Our research is aiming to unravel the underlying mechanisms of genetic epilepsies, to understand correlations with clinical symptoms and to find new treatment options. Our main research areas of interest are: Gene discovery in neurodevelopmental disorders and epilepsy; electro-clinical characterization of genetic epilepsy syndromes; functional characterization of genetic defects to understand their pathomechanisms; genotype-phenotype-pharmacoresponse correlation studies; to improve existing or develop new personalized therapies for genetic epilepsies.
Monica Zilmer
Neuropaediatrician
I am a Staff Specialist at the Neuropaediatric Department at the Epilepsy Hospital Filadelfia. The Department has a capacity of 22 in-patients. Children with severe epilepsy and possible co-occurring conditions (comorbidity) are admitted for diagnostics and treatment. The Neuropaediatric Department also has an extensive outpatient activity. Our patients come from all regions in Denmark. The department offers a unique basis for clinical epilepsy research.