Ny forskning viser, at en helt specifik receptor på overfladen af brune fedtceller rummer store potentialer for fremtidig fedmebehandling.
Forskere inden for metabolisme har i mange år interesseret sig for brunt fedt, fordi det ser ud til at kunne øge menneskers forbrænding og modvirke overvægt.
Indtil nu har der været forskellige hints om det brune fedts store potentiale, men det er endnu uforløst.
Det kan dog være, at der snart sker noget inden for området. En gruppe af forskere ledet af Zachary Gerhart-Hines, en Novo Nordisk Foundation Distinguished Innovator, har nemlig gjort en stor opdagelse omkring en meget interessant receptor, GPR3, på overfladen af de brune fedtceller, som kan åbne op for nye terapeutiske muligheder for personer med stofskifterelaterede sygdomme.
Når brune fedtceller påvirkes til at producere mange GPR3-receptorer, sættes deres kapacitet for forbrænding i vejret, og forsøg har vist, at mus slet ikke kan tage på, hvis deres GPR3 niveau i brunt fedt øges markant. Forskerne har endda udviklet en prototype på en behandlingsstrategi, der satte musenes forbrænding i vejret i en hel måned efter én injektion.
”Vores resultater viser, at øgede niveauer af GPR3-receptor i brune fedtceller kan forbedre kroppens naturlige forbrændingspotentiale, hvilket vil bidrage til, at folk taber sig eller vedligeholder et vægttab. Det rummer store muligheder inden for ikke bare behandling af mennesker med fedme, men også inden for behandling af mennesker med andre stofskifterelaterede sygdomme,” fortæller førsteforfatteren, ph.d.-studerende Olivia Sveidahl Johansen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet og ADIPOSIGN - Center for Adipocyte Signaling.
Forskningen er offentliggjort i Cell.
Brunt fedt er ”hot topic”
Brunt fedt har siden 2009 fået meget opmærksomhed i metaboliske forskningskredse, hvor dets tilstedeværelse i voksne mennesker blev bekræftet.
I modsætning til det hvide fedt, der lagrer energi, har brunt fedt evnen til at skrue op for energiforbruget.
Brunt fedt er aktiveret af kulde. Det aktiverede fedtvæv forbrænder glukose og fedt fra blodet for at generere varme.
”Når vi interesserer os så meget for det brune fedt, skyldes det, at vi mener, at det muligvis rummer en nøgle til at modvirke overvægt og diabetes, fordi det kan øge den basale forbrænding og fungere som en form for svamp, der opsøger sukkerstoffer og fedt fra blodet. Derfor vil vi gerne finde metoder til at aktivere det brune fedt,” forklarer Olivia Sveidahl Johansen.
Overfladereceptorer kan aktivere det brune fedt og forbrændingen
En oplagt tilgang til at aktivere det brune fedt er at udnytte de overfladereceptorer, der aktiverer fedtcellerne, når mennesker udsættes for kulde. Desværre er de receptorer, som traditionelt forbindes med aktivering af det brune fedt, formentlig ikke så medicinsk attraktive, fordi de er fight-eller-flight receptorer, der bliver aktiveret af norepinefrin.
Problemet med norepinefrin-aktiverede receptorer er, at farmaceutiske analoger til norepinefrin ikke kun aktiverer det brune fedtvæv, men også andre celletyper, som øger blodtrykket og hjerterytmen.
”Derfor vil vi gerne finde metoder til at aktivere fedtvævet uafhængigt af de traditionelle receptorer. Ideelt vil vi aktivere det brune fedt ved hjælp af receptorer, som ikke fremprovokerer de uønskede effekter i andre væv, såsom hjertet,” siger Olivia Sveidahl Johansen.
Receptor spiller vigtig rolle i aktivering af det brune fedt
I det nye studie eksponerede forskerne mus for kulde og så, at antallet af GPR3-receptorer på overfladen af deres brune fedtceller var stærkt forøget.
Allerede efter 8 timer var produktion af GPR3 i cellerne i det brune fedtvæv på sit maksimale niveau, samtidig med at det brune fedtvævs aktivitet buldrede derudaf.
”Det er interessant, fordi GPR3 ligner norepinefrinreceptoren i sine effekter på det brune fedtvævs aktivitet, men den kontrolleres af noget andet. Samtidig bliver niveauerne af GPR3 ikke opreguleret af kulde i andre af kroppens væv, men udelukkende i det brune fedtvæv. Derudover viste vores undersøgelser, at GPR3 ikke på samme måde som andre receptorer skal aktiveres af eksterne signalmolekyler, men derimod udviser konstant aktivitet. Derfor bliver det sådan, at jo flere receptorer der er, jo større aktivitet udviser det brune fedtvæv,” forklarer Olivia Sveidahl Johansen.
Øgede niveauer af GPR3 leder til fedmeresistens
For at udforske behandlingspotentialet af GPR3 lavede forskerne genetisk modificerede mus med høje niveauer af GPR3 i deres brune fedtceller.
Det viste sig, at musene var resistente over for fedme og ikke kunne tage på, selvom forskerne fodrede dem med en kost med meget højt kalorieindhold.
Forskerne inducerede også overekspression af GPR3 i overvægtige mus og så en signifikant reducering af kropsvægt samt forbedring af sukker- og fedtoptag i det brune fedt.
”Det peger på, at GPR3 kan øge den naturlige forbrænding. Perspektivet er, at vi fremadrettet vil søge efter behandlingsstrategier, der kan øge forekomsten af denne receptor på overfladen af de brune fedtceller, fordi det kan påvirke menneskers vægt,” siger Olivia Sveidahl Johansen.
Mus injiceret med eksperimentel behandling øgede forbrænding
Faktisk har Olivia Sveidahl Johansen sammen med sine kollegaer allerede testet potentialet af sådan en lægemiddelkandidat. De anvendte en virus til at øge niveauerne af GPR3 i de brune fedtceller.
Da forskerne testede dette eksperimentelle lægemiddel på mus, var én dosis nok til at øge musenes kalorieforbrænding i en hel måned.
Olivia Sveidahl Johansen har svært ved at skjule sin begejstring.
”Vi har vist, at GPR3 spiller en vigtig rolle i det brune fedts regulering af forbrændingen, og vi har vist, at niveauerne af GPR3 har potentiale til at blive reguleret klinisk. Det åbner op for nye muligheder for at kurere en lang række stofskifterelaterede sygdomme ved at aktivere det brune fedt med en ny form for terapi. Derudover bidrager studiet med helt ny viden om det brune fedts biologi,” siger Olivia Sveidahl Johansen.
