Prismodtager: "Folk har ingen mening om dit blodtryk, men hvis du er overvægtig, dømmer de dig"

Svær overvægt kan have alvorlige helbredseffekter, herunder en øget risiko for type 2-diabetes, hjertesygdomme, slagtilfælde og visse former for kræft. Det kan også påvirke en persons livskvalitet og føre til social stigmatisering, men ikke alle mennesker med høj kropsvægt er usunde. 

Når forskere laver genomiske undersøgelser, betragter de alligevel mennesker med samme kropsmasseindeks, BMI, som en stor gruppe, men folk kan have det samme BMI, mens deres risiko for sygdom kan være vidt forskellig.

"Det kan udvikle sig meget forskelligt. Jeg kan have været ramt af svær overvægt allerede tidligt i livet, hvorimod det for andre sker langsomt. Så på mange måder ligner overvægt og højt blodtryk hinanden. De er genetisk afhængige risikofaktorer, så de er meget svære at undgå. De kan gøre dig syg, men nogle mennesker udvikler slet ikke de kardiometabolske risikofaktorer – en sund overvægt. Vi forsøger at identificere disse undertyper blandt personer med svær overvægt, så vi ved, hvem vi skal hjælpe,” forklarer Ruth Loos, professor, gruppeleder og vicedirektør ved Novo Nordisk Fondens Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Noget jeg gerne ville lave mere af

Som datter af to belgiske bagere i Antwerpen var Ruth Loos' videnskabelige interesse måske nok ikke gået i arv, men den stærke disciplin med at arbejde hver weekend blev en naturlig del af hendes opvækst. Hun studerede kinesiologi og fysisk træning på universitetet i Leuven.

”I en periode spillede jeg fodbold på et rimeligt højt niveau i Belgien. Og det passede sådan set med min livsstil og mine interesser. Og det var sådan, jeg kom ind på at læse til at blive fysisk træner. Jeg vidste dog nok allerede, at jeg aldrig ville blive idrætslærer. De fleste af mine kolleger var topatleter, og vi havde allesammen de samme kurser, men når jeg gik den ene vej, gik de altid den anden. Jeg blev mere på det videnskabelige spor.”

Studierne omfattede fysik, anatomi, fysiologi, statistik og studiedesign, og Ruth Loos lagde tidligt mærke til, at disse var af større interesse for hende. Hun studerede et ekstra år og gennemførte et 1-årigt masterprogram i folkesundhed. Et af hendes projekter var at skrive et essay. Hun valgte at skrive om, hvordan kost og motion kunne gavne en persons fedtstof-profil.

”Jeg gennemtrawlede litteraturen og skrev det, hvorefter en af mine mentorer sagde: Hvorfor laver du ikke en publikation ud af det her? Så jeg indsendte det ,men hørte aldrig mere. Men år senere indså jeg, at det var blevet offentliggjort i et belgisk videnskabeligt tidsskrift. Så selvom det ikke blev peer reviewet og ikke bragt i et high impact tidsskrift, var dette faktisk min første publikation. Og måske var det der, jeg også indså, at det her var noget, jeg gerne ville lave mere af.”

10.000 tvillingepar

Efter at have afsluttet sine studier i kinesiologi på KU Leuven ville Ruth Loos tage en ph.d., og en af hendes universitetsmentorer sagde:

”Vi har et studie kørende på Institut for Human Genetik på Det Medicinske Fakultet. Så hvorfor tjekker du ikke med dem for at se, om de kan bruge dig til at hjælpe dem med det her tvillingestudie?"

East Flanders Prospective Twin Survey er et register over flerfoldsfødsler i Østflandern. Siden det startede i 1964, er fødselsvægten af mere end 10.000 tvillingepar blevet registreret, og der er indsamlet prøver af moderkagen ved fødslen.

"Da jeg var klar til at lave min ph.d., var de ældste tvillinger 34 år gamle. Idéen var nu at undersøge, hvordan fødselsvægten og miljøet i livmoderen for tvillinger påvirker deres helbred som voksne, deres kropssammensætning og deres insulin- og glukoseniveauer."

En af Ruth Loos' opgaver var at hente tvillingeparrene i en minibus køre dem til undersøgelser på centret.

"Du ser de her enæggede tvillinger vokse i samme hastighed, hvorimod de tveæggede udvikler sig anderledes. En dag samler du dem op, og den ene er høj, og 6 måneder senere, samler du dem op igen, og så er det den anden, der pludselig er højere. Så det var virkelig en god introduktion til genetik for mig."

Er du stadig interesseret?

Mod slutningen af sit ph.d.-studie faldt Ruth Loos over en pjece fra Belgian American Educational Foundation. De rekrutterede postdocs til at studere i USA.

”Jeg havde ikke rigtig tænkt så meget over, hvad jeg så skulle lave, så jeg tænkte: hvorfor ikke søge? Så jeg søgte og blev inviteret til samtale. Jeg besluttede at søge til Pennington Biomedical Research Center. Det føltes måske lidt mærkeligt at se, at alle andre søgte til de højt profilerede universiteter som MIT eller UC Berkeley, hvorimod jeg tog til Baton Rouge i Louisiana, men jeg må sige, at jeg havde den bedste tid i mit liv der.”

Claude Bouchards Human Genomics Laboratory i Baton Rouge blev også den vigtigste trædesten i hendes videre karriere. Tilfældigvis kom en samarbejdspartner fra Cambridge, Nick Wareham, til American Diabetes Association i New Orleans.

"Han sagde, hvorfor kommer du ikke og gør din postdoc færdig i Cambridge? Og jeg sagde, jamen, jeg har lige fået endnu en bevilling, og jeg vil gerne afslutte den bevilling først. Og så må vi se efter det. Efter 3 år kontaktede jeg Nick. Og jeg spurgte, er du stadig interesseret? Og han sagde: Ja, selvfølgelig, kom over."

Hvordan Ruth kom til at arbejde med svær overvægt

I begyndelsen af 2000'erne var Nick Warehams gruppe – som nogle af de første i verden – begyndt at lave genom-wide association studies (GWAS) og forsøgte for første gang altså at forbinde genetiske varianter med specifikke træk eller egenskaber.

"Det var meget nyt og meget dyrt på det tidspunkt. På det tidspunkt var der meget få undersøgelser, der gjorde det, så det satte mig i helt i front for feltet, der lavede disse genomiske associationsstudier," fortæller Ruth Loos.

På det tidspunkt tog det 2 uger at køre én GWAS, men teknologien udviklede sig hastigt, og inden længe reduceredes analysetiden til en halv dag.

”Med GWAS fik vi endelig de nødvendige værktøjer. Jeg var på det rigtige sted på det rigtige tidspunkt. Med de rigtige mennesker. Nick sagde: Nå, du tager dig af genetikken ved svær overvægt, så tager jeg mig af genetik ved diabetes. Og det var sådan set på den måde, at svær overvægt blev mit forskningsfelt."

Begyndelsen på en æra

Svær overvægt var ikke så hypet et emne, som det er i dag, men dyreforsøg havde vist, at visse gener påvirkede udviklingen af svær overvægt, og når forskere kiggede på visse varianter inden for disse kandidatgener, kunne de også finde dem hos mennesker.

Forskerne indså hurtigt, at de med meget små patientkohorter ikke kunne nå målet. De havde brug for at samarbejde. Kolleger i Oxford og Exeter lavede GWAS for type 2-diabetes. Tilfældigvis fandt de en variant, der var forbundet med type 2-diabetes, men gennem en sammenhæng med svær overvægt.

"Så de ændrede historien. Og de sagde, vi vil fokusere den her publikation på en variant kaldet FTO, forbundet med svær overvægt. Og de bad os om at gentage forsøget. Og vi kiggede i vores datasæt og fandt en replikation. Så det var mit første lille bidrag til deres store publikation i Science. Det var ligesom begyndelsen på hele GWAS-æraen for svær overvægt."

Biologien bag

Det næste studie blev endnu større og mere internationalt. Sammen med folkene i Oxford, men også med forskere i Schweiz, ledede Ruth Loos en undersøgelse med 16.000 personer. I 2008 fandt de en sammenhæng med en variant nær hjernens melanocortin-receptor, MC4R.

Dette gen er stadig den dag i dag den mest almindeligt kendte genetiske ændring, der disponerer folk for svær overvægt.

Med etableringen i 2008 af GIANT- (Genetic Investigation of Anthropometric Traits) konsortiet ledet af Joel Hirschhorn blev der dannet et permanent internationalt samarbejde mellem mange grupper, institutioner, lande og projekter. Det fælles mål for disse fælles bestræbelser var at identificere genetiske loci – det specifikke sted, hvor et givet gen er placeret – der ændrer menneskets kropsstørrelse og form, herunder dem, der fører til svær overvægt.

"Konsortiet har været meget vigtigt for mig og stærkt medvirkende til det genetiske arbejde inden for svær overvægt. Og vi tager udgangspunkt i det på de mange studier, hvor kohorte-grupperne bare er blevet større og større og dermed mere og mere sikre. Vi har netop offentliggjort en undersøgelse med 800.000 individer, og en endnu større undersøgelse er i gang."

Med GIANT blev de genetiske fund virkelig robuste. Samtidig blev den egentlige udfordring tydelig for forskerne.

"Vi finder disse varianter, og det er nemt. Men hvad betyder de? Hvad er biologien bag det? Og det er det, vi i øjeblikket, vil jeg sige, kæmper med, at går fra genetiske varianter til funktionen til biologien."

Undertyper

Folk antager ofte, at mennesker med det samme kropsmasseindeks, BMI, også ligner hinanden, og når forskere tidligere lavede genetiske undersøgelser, blev mennesker med det samme kropsmasseindeks betragtet som de samme – de samme datapunkter. Det viser sig dog, at ikke alle mennesker, der lever med svær overvægt, får komplikationer.

”Men i virkeligheden ved vi, at du og jeg kan have det samme BMI, men vores kropssammensætning kan være meget forskellig, og min risiko for sygdom kan være meget anderledes, min livsbane og sundhed kan være meget anderledes. Jeg har måske levet med svær overvægt siden tidligt i livet, hvorimod overvægten for dig er akkumuleret langsomt. Så en del af min forskning er nu at undersøge, om vi kan identificere undertyper blandt mennesker med svær overvægt," fortæller Ruth Loos.

Forskningen fra Ruth Loos og hendes kollegers har vist, at en typisk undertype er mennesker med svær overvægt, som ikke har kardiometaboliske risikofaktorer. De har en metabolisk sund overvægt. De har derfor nu lavet undersøgelser for at finde de genetiske varianter, der karakteriserer denne kobling og afkobling af svær overvægt med dens følgesygdomme.

“En hovedbarriere for vægttab og vægtvedligeholdelse er, at vi typisk betragter alle personer med svær overvægt som én homogen population. Vi har fundet hele 62 varianter, der er forbundet med øget fedtmasse, men en lavere risiko for kardiometaboliske faktorer. Så hvis folk har en høj score inden for disse 62 varianter, kan de være tilbøjelige til at tage på i vægt, men de er ikke i risiko for følgesygdomme.“

Det minder meget om

Svær overvægt er en vigtig risikofaktor for kardiometaboliske sygdomme, lidt ligesom højt blodtryk, hypertension, er det, men...

"Når du har for højt blodtryk, ser folk det ikke. De dømmer ikke. Hvis du fortæller dem, at du har været til lægen for at få medicin for at blive behandlet for højt blodtryk, tænker de: det lyder som en god idé. Men når du har overvægt, og du går til lægen for at blive behandlet, er det pludselig ikke længere ligeså acceptabelt."

Ifølge Ruth Loos er den store forskel, at svær overvægt og kropsvægt er synligt.

"Så folk har en mening om din kropsvægt, hvorimod folk ikke har nogen mening om dit blodtryk, og de tror, de ved, hvordan du kan tabe dig, selvom din genetiske modtagelighed kan være høj, fordi for nogle mennesker er den genetiske komponent stærkere end for andre."

Men det handler selvfølgelig ikke kun om generne. I dag ved man, at svær overvægt er en multifaktoriel tilstand, der er forårsaget af det unikke samspil mellem biologi og miljøfaktorer.

"40 til 70 % af al den variation, du ser i kropsmasseindeks i befolkningen, skyldes, at mennesker er genetisk forskellige. Og de 30 % til 60 % skyldes, at folk har forskellige livsstile. Så det betyder også, at selvom folk kan være meget modtagelige for svær overvægt, så spiller miljøet dog stadig en rolle.”

Styret af vores hjerne

Forskerne har nu mange gange vist i store undersøgelser, at mennesker med høj genetisk sandsynlighed for svær overvægt faktisk også i gennemsnit har et højere kropsmasseindeks.

”Men vi ser også, at hvis din livsstil er sund, hvis du lever en fysisk aktiv livsstil, så kan den risiko dæmpes med 30 % til 40 %. Så det er et vigtigt budskab om folkesundheden, fordi det betyder, at genetik ikke er det hele. Altså, hvis du lever et sundt liv, kan du svække den genetiske modtagelighed. Det er ikke nemt. Men det er muligt."

De genetiske undersøgelser viser, at vægtøgning primært er drevet af, hvordan hjernen styrer vores sult, mæthed og belønning. Når det kommer til at have et højt kropsmasseindeks, kan dette være meget styret af vores hjerne. Hvorimod generne for følgesygdomme som hjerteanfald, slagtilfælde, diabetes og fedtleversygdom findes andre steder.

”Når vi laver denne analyse, hvor vi leder efter genetiske varianter eller gener, der kobler eller adskiller svær overvægt fra risikofaktorer, får vi meget forskelligt udtryk i meget forskellige væv. De gener, som vi finder, kommer slet ikke til udtryk i hjernen; de gener, som vi finder, er udtrykt i fedtvæv. Så dette peger på vigtigheden af fedtcellens sundhed fremfor overvægt og BMI, når det gælder følgesygdomme."

DelPHI

I sidste ende håber forskerne, at de kan bruge de stadig mere præcise genetiske undersøgelser til at lave mere præcise diagnoser og præcisionsmedicin, hvor man behandler mennesker i henhold til deres genetiske profil. Men svær overvægt – og endda svær overvægt forbundet med følgesygdomme – er altså begge både dels genetik og dels miljø.

"Så når vi foretager præcisionsdiagnosticering, bliver vi altid nødt til at overveje noget andet end genetik. Vi skal altid have den ikke-genetiske komponent for at få den største præcision," forklarer Ruth Loos.

For at forudsige, hvem der skal behandles på én måde, og hvem der skal behandles på en anden måde, eller hvad der kan gøres for at forebygge tilstanden, har forskerne nu startet et kæmpe kohortestudie på Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet: Danish Precision Health Initiative (DelPHI), sammen med Flemming Dela, der leder forskningsgruppen Xlab på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet.

"Deltagerne vil blive inviteret til grundige kliniske undersøgelser. Vi måler deres helbred i enorm detalje, inklusive leverscanninger, øjenscanninger, vi laver en VO2-max-iltoptagelsestest og så sender vi dem hjem i 10 dage, for vi vil også gerne se, hvordan de lever deres liv."

Ikke videnskab kun for videnskabens skyld

Efter et baseline-besøg i klinikken bærer deltagerne kontinuerligt en glukosemonitor i 10 dage for at indsamle oplysninger om blodsukkerniveauer. De logger deres madindtag, søvntider og fysisk aktivitet. De indsamler afførings- og spytprøver til mikrobiomanalyser. Præcisionssundhedskohorten vil blive rekrutteret, fænotypebestemt og fulgt i de kommende år.

"De afleverer afførings- og urinprøver tilbage. Og så håber vi at gøre dette igen hvert 2. år, så vi kan følge dem over tid. Og så kan vi se, hvordan deres helbred ændrer sig over tid. For derefter at lære mere om den type overvægt, de har, eller den type kropssammensætning, de har, og hvordan det påvirker følgesygdomme senere i livet."

For fuldt ud at realisere potentialet i de multidimensionelle data vil banebrydende metoder blive anvendt. Det sker ved at bruge maskinlæring og kunstig intelligens fokuseret på at integrere information for at forbedre diagnose, prognose og forudsigelse af sygdom og bedre skræddersy forebyggelses- og behandlingsstrategier.

"Jeg laver ikke kun videnskab for videnskabens skyld, men for at hjælpe med at gøre en forskel på den ene eller anden måde. I sidste ende håber vi at bruge al den information til at forudsige, hvem der har størst risiko for at udvikle visse sygdomme. Jo mere præcist patienter kan diagnosticeres, jo bedre kan man forudsige, hvem der er i fare, og jo mere effektivt kan forebyggelses- og behandlingsstrategier skræddersyes til patienternes diagnoser gennem præcisionsforebyggelse og behandling," slutter Ruth Loos.