Et nedbrud i kommunikationen mellem mitokondrierne og kroppens biologiske ur kan hos personer med type 2-diabetes være årsagen til, at deres celler er ude af trit med en normalt fungerende døgnrytme.
Forskere har i mange år vidst, at der er en klar kobling mellem kroppens biologiske ur (den cirkadiske rytme) og vores metaboliske helbred. Lever vi ude af trit med den cirkadiske rytme, stiger vores risiko for eksempelvis at udvikle overvægt og type 2-diabetes. Det ser man blandt andet hos personer med natarbejde eller hos personer med alvorlige søvnforstyrrelser.
Koblingen mellem den cirkadiske rytme og det metaboliske helbred hos personer med type 2-diabetes har indtil videre været mindre grundigt undersøgt.
Det gør forskere dog i et nyt studie, der viser, at personer med type 2-diabetes har en dysfunktionel metabolisme, og at dysfunktionaliteten ser ud til at være koblet til et nedbrud i kommunikationen mellem de molekyler, der holder styr på kroppen cirkadiske rytme, og mitokondrierne, der producerer energien til kroppens celler.
Fundet kommer med potentielle kliniske implikationer:
"Opdagelsen kan have betydning for behandling af type 2-diabetes. Måske betyder det blandt andet noget, hvornår på dagen man motionerer, spiser eller tager sin diabetesmedicin," siger en af forskerne bag studiet, professor Juleen Zierath fra Karolinska Instituttet i Sverige og Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Science Advances.
Gener styrer døgnrytmen
Så godt som alle celler i vores krop har en cirkadisk rytme, der regulerer forskellige processer over en periode på omkring 24 timer. Det er den daglige rytme, der regulerer niveauerne af forskellige genudtryk, hormoner og signalmolekyler, som spiller ind alle aspekter af livet fra metabolisme og blodtryk til søvn og leverfunktion.
Et komplekst netværk af gener, proteiner og molekyler sørger for, at denne døgnrytme hele tiden er under forholdsvis stram kontrol. Nogle gener bliver tændt i løbet af dagen, mens andre bliver slukket. Det samme gør de tilhørende proteiner.
Nogle af de regulerende gener i den cirkadiske rytme hedder BMAL1, CLOCK og PER3. De tre er kendt som clockgenerne, der svarer til hovedkontakten til kroppens døgnrytmekontrol. Når de ikke fungerer, findes der ingen cirkadisk rytme, og forsøgsdyr, hvor generne er slået i stykker, kan hverken finde hoved eller hale i nat og dag.
Studerede cellers genetiske udtryk i 54 timer
I studiet ønskede forskerne at finde ud af, hvordan det genetiske og molekylære maskineri til regulering af den cirkadiske rytme ser ud hos personer med type 2-diabetes.
For at gøre det udtog forskerne biopsier fra muskelvævet hos både personer med type 2-diabetes og fra raske kontrolpersoner.
Cellerne fra biopsierne dyrkede forskerne i laboratoriet og undersøgte hver fjerde time i 54 timer, om der var forskel i den cirkadiske rytmes maskineri mellem prøver fra de raske kontrolpersoner og prøverne fra personer med type 2-diabetes.
Foruden at undersøge den cirkadiske rytmes maskineri undersøgte forskerne også, om der var forskel i reguleringen af 200 gener, der er relateret til metabolismen.
Forskerne undersøgte også cellernes potentiale for oxidativ metabolisme som et mål for deres funktionalitet. Ligesom alle andre processer i kroppen er cellernes optag af oxygen også reguleret af den cirkadiske rytme.
Døgnrytmen sat ud af funktion ved type 2-diabetes
Resultatet af undersøgelsen viste, at der var markant forskel mellem celler fra personer med eller uden type 2-diabetes.
Over de 54 timer var færre gener påvirket af tidspunktet på døgnet hos personer med type 2-diabetes, og udtrykket af dem, der blev reguleret, var også reduceret i styrke. Med andre ord havde tidspunktet på døgnet ikke den samme effekt på den cirkadiske rytme i celler fra personer med type 2-diabetes som hos raske kontrolpersoner.
På samme måde var cellernes døgnrytmeregulerede oxidative metabolisme reduceret hos personer med type 2-diabetes. Dermed var muskelfunktionen også reduceret.
"Oscillationerne i clockgenerne var nedsat, og færre gener var involveret i den daglige rytme hos personer med type 2-diabetes. Vi er de første til at vise den her forskel i den cirkadiske rytme mellem raske kontrolpersoner og personer med type 2-diabetes," forklarer Juleen Zierath.
Problemet er miskommunikation
Efterfølgende udtog forskerne igen biopsier fra raske kontrolpersoner og personer med type 2-diabetes og undersøgte denne gang, om muskelcellerne også havde et reduceret udtryk af gener i mitokondrierne.
På samme måde som med genudtrykket fra cellekernen fandt forskerne, at genudtrykket i mitokondrierne var forskelligt mellem personer med og uden type 2-diabetes.
Helt specifikt fandt forskerne, at graden af binding af generne CLOCK og BMAL1 til mitokondrielle gener var positivt associeret med insulinsensitivitet og dermed stærkere hos raske kontrolpersoner end hos personer med type 2-diabetes.
Juleen Zierath forklarer, at fundet indikerer, at sund metabolisme er afhængig af en velfungerende kommunikation mellem mitokondrielle gener og clockgenerne.
For at bevise den sammenhæng studerede forskerne mus, der havde fået ødelagt de gener, som clockgenerne bandt til i mitokondrierne. Her kunne de se, at når de pillede ved de mitokondrielle gener, pillede de også ved musene cirkadiske rytme.
"Vores fund peger på, hvordan udu i metabolismen kan kobles til miskommunikation mellem mitokondrierne og den cirkadiske rytme. Det leder til reducering af muskelcellernes oxidative metabolisme, fordi der sker ændringerne i mitokondrierne," forklarer Juleen Zierath.
Medicin skal måske afstemmes med døgnrytmen
Juleen Zierath fortæller, at opdagelsen af en klar kobling mellem type 2-diabetes, metabolisme, mitokondrierne og den cirkadiske rytme kan have kliniske implikationer.
Blandt andet peger forskningen på, at behandling af type 2-diabetes kan være mere eller mindre effektiv afhængigt af tidspunktet på døgnet.
Det kan dreje sig om både søvn, tidspunktet for indtag af mad, tidspunktet for motionering og tidspunktet for indtag af medicin.
"Nogle af de mest benyttede former for behandlinger til personer med type 2-diabetes påvirker mitokondrierne. Det samme gør motion og diæt, hvilket betyder, at effekten kan være forskellig afhængigt af tidspunktet på døgnet. Flere og flere forskere begynder at kigge på såkaldt ”krono-medicin”, hvor det ikke bare drejer sig om at give patienten medicinen, men at give medicinen på det rigtige tidspunkt på døgnet, så effekten er størst mulig afhængig af de døgnregulerede cellulære processer. Det vil være det næste interessante skridt at tage i vores forskning," siger Juleen Zierath.
