Kroniske nyresygdomme er nu den førende ikke-smitsomme dødsårsag, og ineffektive behandlinger har længe præget feltet, men der er lidt lys i mørket. Forskere har fundet ud af, at et protein, der allerede er kendt for sin rolle i hjertesygdomme, spiller en hidtil ukendt, afgørende funktion i nyrerne. Og da der allerede findes en godkendt antistofbehandling mod proteinet, giver det nye fund håb for ny og bedre behandling af nyresygdomme.
Globalt set udgør kroniske nyresygdomme (CKD) en stigende udfordring, og den er i øjeblikket den mest almindelige årsag til dødsfald, der ikke skyldes smitsomme sygdomme. Nyresygdommene påvirker mere end 10% af verdens befolkning eller mere end 800 millioner personer, og behandlingen er ikke særlig effektiv – enten livsstilsændringer eller medicin til at afhjælpe for højt blodtryk og for højt kolesteroltal. Nu har forskere fundet ud af, at et protein, der er kendt fra hjerte-kar-sygdomme, spiller en afgørende rolle i nyrerne. Det kan potentielt åbne døren for nye behandlingsmuligheder.
"Vi har opdaget, at et protein kaldet PCSK9, der påvirker kolesterolniveauet i blodet og øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme, har helt nye og uventede virkninger i nyrerne. I undersøgelsen kan vi se, at PCSK9 regulerer en receptor i nyrerne, der styrer mængden af protein, der udskilles i urinen. Denne viden kan potentielt bruges til at behandle patienter, hvis nyrer er overbelastede og derfor har en ophobning af protein i deres urin," fortæller lektor Kathrin Weyer fra Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet.
Bemærkelsesværdigt, hvor lidt vi ved
Nyrerne udgør kroppens renseorganer. Deres funktion er at filtrere blodet, fjerne affaldsstoffer og giftstoffer og frigive stoffer som sukker og aminosyrer tilbage i blodet. Når nyrerne svigter, akkumuleres derfor overflødige eller ligefrem skadelige stoffer i kroppen, hvilket kan føre til forgiftning, ophobning af væske og på sigt medføre øget risiko for hjerteanfald og slagtilfælde, som er de førende dødsårsager i Danmark, hvor over 10% af den voksne befolkning lider af kronisk nyresygdom.
”I nyrerne er den såkaldte megalin-receptor central for genoptagelsen af filtrerede proteiner og dermed for mængden af protein, der udskilles i urinen. Hos patienter, hvor receptoren ikke længere fungerer optimalt, bliver systemet overbelastet, hvilket fører til en tilstand kaldet proteinuri, hvor der er et unormalt højt niveau af protein i patientens urin,” forklarer Kathrin Weyer i forbindelse med deres nye forskningsstudie.
Proteinuri er en vigtig indikator for nyresygdom og en kritisk risikofaktor for udvikling af kronisk nyresygdom. I den nye undersøgelse er det netop megalin-receptoren, forskerne har set nærmere på, og dermed nyrernes effektivitet i genoptagelsen af filtrerede proteiner.
”I betragtning af, hvor vigtigt et organ nyren er, og hvor alvorligt det er, når den ikke fungerer, er det bemærkelsesværdigt, hvor lidt vi ved om præcis, hvordan den fungerer. For nogle år siden blev jeg derfor grebet af at forstå især, hvordan nyren håndterer proteiner. Og i den forbindelse faldt vi over proteinet PCSK9, da jeg så nærmere på mulige sammenhænge mellem hjerte-kar-sygdomme og nyren.”
Ser ud til at være direkte involveret
PCSK9 er i kroppen en nøgle til regulering af fedtmetabolisme i leveren, men flere studier pegede i retning af, at proteinet potentielt også spillede en rolle i nyresygdomme og det høje niveau af protein i urinen. Forskerne satte sig derfor for at undersøge, hvordan PCSK9 påvirkede processen med proteinreabsorption i nyrerne, og hvordan dette kan bidrage til udviklingen af proteinuri.
”Vi viste først i mus og siden mennesker, at PCSK9 interagerer med en receptor kaldet megalin, der er ansvarlig for at genoptage proteiner som slipper igennem nyrens mikroskopiske filter. Mus uden megalin havde en øget udskillelse af PCSK9 i urinen, mens mus med forhøjede niveauer af PCSK9 viste et fald i megalin i nyrerne. Så der så ud til at være et link mellem de to," forklarer lektor Kathrin Weyer.
Endnu mere interessant var det, at effekten var forstærket under sygdomsbetingelser. Når den beskyttende barriere i nyrernes filter var ødelagt, blev mængden af PCSK9, som ender i nyren, voldsomt øget, hvilket resulterede i både et øget optag via megalin og en øget udskillelse af PCSK9 i urinen.
”Da vi så nærmere på mekanismen, kunne vi se, at når vi kunstigt hæmmede tilstedeværelsen af PCSK9, førte det til en øget mængde af megalin i nyrerne og samtidig en reduktion i udskillelsen af et vigtigt protein kaldet albumin i urinen. PCSK9 ser altså ud til at være direkte involveret i at regulere proteinudskillelsen ved at binde sig til megalin-receptoren. Det fører til en nedregulering af megalin-receptoren og reduceret optagelse af proteiner i nyren.”
En hidtil ukendt forbindelse
Disse resultater fremhæver en hidtil ukendt forbindelse mellem nyrefunktion, kolesterolregulering og hjertesundhed. Interessant nok viser undersøgelsen også, at når PCSK9-niveauerne manipuleres, påvirker det ikke kun nyrernes funktion, men også leveren. Dette tyder på, at der er en kompleks kommunikation mellem de to organer, der muligvis kan udnyttes til at udvikle nye behandlingsstrategier.
”Nyrerne og leveren, to af kroppens mest vitale organer, har længe været kendt for deres uafhængige roller i kroppens funktion. Så vores nye studie kaster nyt lys over en hidtil ukendt forbindelse mellem disse to organer, og den viden kan være med til at revolutionere behandling af såvel nyre som lever.”
Det faktum, at PCSK9 er et terapeutisk mål, er dog slet ikke nyt i lægevidenskaben. I dag behandles hjerte-kar-patienter over hele verden med PCSK9-hæmmere, et specifikt antistof, der bruges til at sænke forhøjede kolesterolniveauer. Derfor var det også vigtigt for forskerne at afgøre, om PCSK9-hæmning også kan bruges til behandling af nyresygdomme.
”Vi kunne se, at antistoffet, der hæmmer PCSK9, hjalp med at beskytte megalin mod nedregulering forårsaget af PCSK9 - i hvert fald i mus med en specifik nyresygdom kaldet nefrotisk syndrom. Dette førte til mindre udskillelse af protein i urinen, så det tyder på, at det kan være en god idé at undersøge brugen af PCSK9-hæmmere som behandling til at mindske mængden af protein i urinen hos personer med kronisk nyresygdom," slutter lektor Kathrin Weyer.
