EN / DA
Krop og sind

Personer med diabetes har rod i kroppens indre ur

Ny forskning viser, at cellerne i bugspytkirtlen hos personer med type 2-diabetes er helt ude af trit med kroppens indre ur. Opdagelsen åbner for, at man muligvis kan genindstille det indre ur til den normale synkronisering med døgnets rytme og på den måde afhjælpe type 2-diabetes og andre metaboliske sygdomme.

Det indre ur i bugspytkirtelcellerne, der producerer insulin (de langerhanske øer), er ude af trit med døgnets normale rytme hos personer med type 2-diabetes.

Det er konklusionen i et nyt studie offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

I studiet viser forskerne, at kroppens indre ur er forstyrret hos personer med type 2-diabetes, og derfor bliver kroppens metabolisme ikke reguleret efter døgnets rytme, som den bør.

Opdagelsen peger på en sammenhæng mellem præcisionen i kroppens indre ur og risikoen for at udvikle metaboliske sygdomme, men også på en mulig måde at genstarte kroppens indre ur og dermed afbøde alvorsgraden af type 2-diabetes.

”Vores studie er det første til at vise, at personer med diabetes muligvis kan behandles ved at nulstille kroppens indre ur. Det kan måske fremadrettet være med til at påvirke den nuværende epidemi med metaboliske sygdomme, som ses over alt i verden, og som måske til en vis grad skyldes, at moderne livsstil har slået det indre ur ud af kurs hos mange mennesker,” forklarer en forsker bag det nye studie, forskningsgruppeleder Charna Dibner fra Faculty Diabetes Center ved University of Geneva.

Kroppens indre ur styrer praktisk talt alt

Det cirkadiske ur, som kroppens indre ur hedder, er en fundamental biologisk funktion, som næsten alle organismer følger.

Hos mennesker regulerer det cirkadiske ur søvnmønstre, udskillelse af hormoner i kroppen på forskellige tidspunkter af døgnet og kropstemperaturen.

Eksempelvis sænker det biologiske ur kropstemperaturen om natten og udskiller hormoner, som påvirker fordøjelsen, på de tidspunkter på døgnet, hvor vi plejer at spise. På den måde kan fordøjelsen være klar til at bearbejde føden, allerede inden vi overhovedet propper maden i munden.

Det indre ur regulerer også aktiviteten af forskellige organer, så de er vågne på de tidspunkter af døgnet, hvor der er brug for dem, og så de ikke bruger energi og ressourcer på at opretholde et højt aktivitetsniveau, når der ikke er behov for det.

Leveren behøver som eksempel ikke at være særlig aktiv om natten, hvor vi under normale omstændigheder ikke har et særligt højt metabolisk aktivitetsniveau.

Det indre ur bliver i sig selv styret af lys og mørke, der påvirker en række clock-gener, inklusive ét, som passende hedder CLOCK.

Opdagelsen af clock-generne udløste desuden en Nobelpris til opdagerne i 2017.

”Clock-generne er som dirigenter i et symfoniorkester, og koordineringen mellem clock-generne og døgnrytmen gør det muligt at optimere den metaboliske funktion. Hvis man som eksempel hypotetisk spiser den samme mad om dagen og om natten, vil man tage mere på, hvis man spiser det om natten, fordi man spiser på et tidspunkt, hvor det indre ur ikke har forberedt metabolismen til at være klar til at håndtere maden,” siger Charna Dibner.

Sammenhæng mellem det indre ur og type 2-diabetes i mus og mennesker

Tidligere har forskerne bag det nye studie vist, at forstyrrelser af clock-genernes funktion og dermed det cirkadiske ur i gnavere fører til dysregulering af bugspytkirtlens udskillelse af insulin og glukagon.

Insulin og glukagon styrer kroppens blodsukkerniveau og dermed også risikoen for at udvikle type 2-diabetes.

Forskerne har også tidligere vist, at hvis det indre ur i menneskelige bugspytkirtelceller ødelægges, forstyrres den stramme regulering af, hvordan og hvornår cellerne udskiller insulin og glukagon.

I det nye studie undersøgte forskerne spørgsmålet, om bugspytkirtelcellerne hos personer med type 2-diabetes udviser tegn på forstyrrelser i det cirkadiske ur, og om disse forstyrrelser påvirker bugspytkirtelcellernes funktion.

Bugspytkirtelceller fra personer med diabetes ude af trit med døgnrytmen

Forskerne har brugt mikroskopiteknikken bioluminescens-fluorescens time-lapse-mikroskopi til at følge aktiviteten af clock-generne over tid i levende bugspytkirtelceller fra mennesker.

Forskerne sammenlignede aktiviteten af clock-generne i bugspytkirtelceller fra personer med type 2-diabetes med den hos raske personer og fandt meget klart, at det indre ur var slået helt ud af kurs i celler fra personerne med diabetes.

Både det indre urs udsving og oscillationer og dets evne til at blive synkroniseret med døgnrytmen var sat ud af spillet.

”Resultatet bliver, at udskillelsen af hormoner ikke længere bliver koordineret. Ydermere lignede de forstyrrelser, som vi så blandt personer med type 2-diabetes, dem, vi fandt i celler, hvor vi kunstigt havde ødelagt det cirkadiske ur,” siger Charna Dibner.

Stof fra citrusskal kan stabilisere det indre ur

Efter forskerne havde etableret sammenhængen i cellerne fra personer med type 2-diabetes, forsøgte de at påvirke funktionen af clock-generne ved hjælp af stoffet nobiletin.

Nobiletin er en flavonoid, som findes i skal fra citrusfrugter, og forskning har vist, at den kan få synkroniseringen af det cirkadiske ur til at vende tilbage til det normale.

Nobiletin påvirker ét af kerneproteinerne i det cirkadiske ur og nulstiller effektivt urets amplitude og synkronisering.

Forskerne påvirkede bugspytkirtelceller fra personer med type 2-diabetes med nobiletin og forbedrede udskillelsen af insulin.

”Det er det første bevis på, at den normale hormonelle funktion af bugspytkirtlen kan genetableres ved at nulstille det biologiske ur. Vi vil fremadrettet undersøge det i først dyremodeller og senere forhåbentligt i mennesker,” siger Charna Dibner.

Faste spisetidspunkter og motion kan nulstille det biologiske ur

Charna Dibner fortæller, at det indre biologiske ur kan påvirkes på flere måder, så det kan synkroniseres med den normale døgnrytme og muligvis forbedre den metaboliske funktion.

Foruden nobiletin kan spisevaner også være med til at nulstille det biologiske ur til dets normale stadie.

Uregelmæssige spisetidspunkter medvirker til at slå det indre ur ud af kurs, og derfor kan faste spisetidspunkter være med til at bringe det tilbage på ret køl igen.

Regelmæssig motion kan gøre det samme.

”Vi håber ultimativt på at kunne komme med innovative løsninger på et epidemisk metabolisk problem, som rammer folk over alt i verden,” siger Charna Dibner.

In pancreatic islets from type 2 diabetes patients, the dampened circadian oscillators lead to reduced insulin and glucagon exocytosis” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Novo Nordisk Fonden har bevilget støtte til medforfatter Nikhil R. Gandasi til projektet ”Mechanisms affecting islet hormone secretion during type 2 diabetes” og til medforfatter Anders Tengholm til projektet ”Cyclic AMP signalling in islet hormone secretion”.

Charna Dibner
Biologist
Circadian oscillation of biological processes has been described in most of the light-sensitive organisms on earth. It reflects the existence of underlying intrinsic biological clocks with near 24 hour oscillation periods. It is well established that circadian clocks play a crucial role in the regulation of key metabolic processes. Moreover, there is an emerging evidence for connection between metabolic pathologies and the circadian clockwork. The long-term goal of our laboratory is to identify the molecular basis of circadian rhythmicity in rodent and human peripheral tissues in physiological, and in obesity/type 2 diabetes conditions. We have setup the experimental system for long-term recording of circadian reporter oscillations in human primary cultured cells from different tissue types at population and single cell levels. Using this powerful approach, we scrutinize the role of the oscillators present in a- and ß- cells in pancreatic islet function, and the impact of glucose metabolism on a- and ß- cell oscillators, in mouse and human models. Also, human skeletal muscle clock molecular makeup and its roles in regulating myokine secretion and insulin resistance development have been tackled. The prevalence of obesity and diabetes in modern society is taking on enormous proportions. It is therefore of major importance to identify the molecular basis of circadian rhythmicity in rodent and human peripheral tissues in physiological conditions, and upon obesity/T2D. In addition, we are interested in the connection between circadian clock and cancer, and in particular the thyroid cancer. We explore the molecular makeup of human thyroid clocks in physiology and upon thyroid malignancies, in an attempt to bring new insights into the role of circadian clocks in thyroid cancer, and to apply these changes for thyroid malignancies diagnostics in clinics.