Mysteriet om, hvordan det populære antidiabetiske lægemiddel metformin regulerer blodsukkeret, kan være løst. Ny forskning antyder, at metformin påvirker det system af kemiske markører - epigenomet - der regulerer genaktivitet. Da farmakoepigenetik, studier af hvordan lægemidler påvirker epigenomet, er stadig er i sin spæde barndom, kan de nye fund vise sig at få stor betydning for forståelsen af de langsigtede virkninger af medicin - såvel metformin som andre lægemidler.
Metformin er det tredje mest almindeligt ordinerede lægemiddel i USA og en del af den umiddelbare behandling for mennesker med diabetes over hele verden. De mere end 150 millioner mennesker, der tager metformin for at hjælpe med at regulere deres blodsukker, er derfor formentlig overraskede over når de får at vide, at læger ikke er helt sikre på, hvordan stoffet virker.
"Farmaceutiske virksomheder udvikler lægemidler, men de ved ikke, hvad disse lægemidler gør," siger Charlotte Ling, professor i epigenetik og diabetes ved Lunds Universitet i Sverige. "De studerer den virkning, de anser for vigtig" - den terapeutiske effekt - men hvordan de virker, ved de ikke altid.
Ny forskning, offentliggjort i juni i tidsskriftet Diabetes Research and Clinical Practice, antyder dog en potentiel mekanisme for metformin.
Efter at have undersøgt blod- og vævsprøver fra hundredvis af mennesker, der lige var blevet diagnosticeret med diabetes, konkluderer forskere, at metformin påvirker epigenomet - det system af kemiske markører, der fungerer som en dæmper på dine gener, øger nogle og nedregulerer andre uden at ændre ved DNA'et selv.
Da epigenetiske ændringer kan være langvarige - og potentielt endda kan videregives til børn - mener forskerne, at det er afgørende at forstå metformins og andre mediciners rolle i at forme epigenomet.
Opdragelsesregler
Menneskets DNA er snoet omkring proteiner kaldet histoner - som tråd på en spole - jo strammere en bestemt region er snoet på dens histon, desto sværere er det at læse den strækning af DNA og des lavere er aktiviteten af det aktuelle gen, der er placeret der. Små kemiske markører, der naturligt findes på ens DNA kan undertrykke eller forstærke aktiviteten af generne ved at blokere eller tiltrække såkaldte transkriptionsproteiner.
"Epigenetik studerer, hvordan ens livserfaringer kan ændre genaktiviteten gennem dette niveau af genetik der findes udover selve DNA-koden," forklarer Sonia García-Calzón, adjunkt ved Universitetet i Navarra i Pamplona, Spanien og hovedforfatter. "Du kan ikke ændre din genetik," siger García-Calzón. "Derimod kan dit epigenom ændres af, hvad du spiser, eller hvor meget motion du tager eller medicin."
Forskere har allerede knyttet visse oplevelser - såsom sult eller traumer i barndommen - til epigenetiske ændringer, der fortsætter med at påvirke helt ind i voksenalderen og er forbundet med visse tilstande, herunder hjertesygdom og diabetes.
"Selvom faktorer som stress, eksponering for forurening og stofmisbrug ofte studeres inden for epigenetik, er forskere først for nylig begyndt at overveje epigenetik som en ny potentiel måde at tænke lægemidler på," fortæller Ling.
Tidligere forskning af Ling og García-Calzón identificerede epigenetiske effekter fra statiner, kolesterolsænkende lægemidler, som er de mest almindeligt ordinerede lægemidler i verden, men kan epigenetik mon også hjælpe med at forklare mysteriet om, hvorfor metformin virker?
Blodsukker og kemiske klæbrige noter
For at afgøre, hvordan metformin muligvis påvirker epigenomet, analyserede García-Calzón og hendes team blodprøver fra hundredvis af mennesker, der lige var blevet diagnosticeret med diabetes i det sydlige Sverige - 92 af dem havde startet metformin-behandling, og 230 havde ikke.
Forskerne brugte særlige sekventeringsværktøjer til at undersøge tegn på ændringer i epigenomet. Et typisk tegn er methylering, en kemisk klæbrig note på epigenomet, der markerer et bestemt gen til særlig behandling. Afhængigt af dets placering inden for et gen kan methylering fremme transkription eller nedregulere den.
Efter at have undersøgt 850.000 steder i genomet - "hvilket faktisk er meget få, omkring 3-4% af de samlede methyleringsmærker," siger García-Calzón - identificerede teamet 26 steder, hvor methylering var anderledes mellem dem, der fik metformin, og dem der ikke gjorde det.
Fire af generne med methylering havde tidligere været forbundet med diabetes, siger García-Calzón. Men var de epigenetiske ændringer en bivirkning af metformin-behandlingen eller mekanismen bag dens terapeutiske egenskaber?
Blev udtrykt anderledes
García-Calzóns team undersøgte derfor methyleringsmønstrene hos forsøgspersoner, der fik metformin, og sammenlignede dem med deres niveauer af glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) - en måling for deres langtidsblodsukker, altså hvor godt de reagerer på metformin-behandlingen.
Statistisk analyse viste, at variation på kun tre methyleringssteder forklarede 32% af effekten af metformin på HbA1c. Forfatterne mener, at dette er overbevisende bevis for, at methylering er mindst én årsag til metformins antidiabetiske virkninger.
Derefter fastslog forskerne, om methyleringsmønstrene i blodet også blev afspejlet i vigtige væv ved diabetes - fedtvæv, kroppens energilager; skeletmuskulatur, en vigtig forbruger af glukose; og de langhanske øer, hvor insulin produceres.
To af de 26 methyleringssteder, der blev identificeret i blodet, blev også methyleret i skeletmuskulaturen og fedtvævet. Og i de pankreatiske øer tydede beviserne på, at methylering påvirkede genaktiviteten. Flere gener, der var blevet methyleret blandt dem, der tog metformin, blev udtrykt anderledes blandt dem, der tog metformin, end blandt kontrolgruppen.
Afvaskningstid og fremtidige undersøgelser
Metformin ser derfor ud til at påvirke epigenomet bemærkelsesværdigt hurtigt, siger Ling. Den gennemsnitlige deltager havde kun taget metformin i 3 måneder, og nogle var begyndt kun 1 uge tidligere. Mennesker, der har taget metformin i årevis, kan endda have endnu mere dramatiske epigenetiske forskelle, især da metformin ofte ordineres til langvarig brug.
Et naturligt spørgsmål - for metformin og andre lægemidler, der påvirker epigenomet - er, om ændringerne fortsætter, efter at du har stoppet med at tage medicinen. "Der er dog meget lidt eller ingen information om hvornår de lægemiddelinduceret epigenetiske ændringer," fortæller Ling, men undersøgelser med andre former for indgreb tyder på, at selv kortvarig eksponering kan være svær at komme af med.
"Jeg var involveret i en epigenetisk analyse, hvor min samarbejdspartner i København udsatte sunde unge mænd for en kost med højt fedtindhold i 5 dage," siger hun. Selv efter at deres kost vendte tilbage til det normale, "viste det sig faktisk at være svært at vaske disse epigenetiske ændringer væk."
"Miljømæssige påvirkninger synes at være i stand til at indføre epigenetiske ændringer, der kan være svære at vende," tilføjer hun.
Nu har Lings team skiftet fokus til at studere epigenetik i et miljø med færre variable. "Vi tager menneskelige vævskulturer og udsætter dem for lægemidler," forklarer Ling. Hun fortæller, at denne opstilling giver forskerne mere kontrol - og luksusen ved fortsat adgang over tid.
Farmakoepigenetikkens felt - studiet af, hvordan lægemidler påvirker epigenomet - er stadig i sin barndom, men er her for at blive. "Det her studeres helt klart ikke nok," siger Ling. "Det skal undersøges nærmere!"
