Ny teknologi revolutionerer proteinforskningen

Videnskabelige nybrud 9. jan 2022 3 min Postdoctoral Fellow Christoffer Norn Skrevet af Kristian Sjøgren

Udvikling af ny teknologi til at designe proteiner fra scratch har ændret fuldkommen på, hvor hurtigt forskere kan gå fra en idé om et protein til at have det i hånden.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Når forskere skal designe et nyt protein, eksempelvis et lægemiddel, skal de bruge en grundtegning, et såkaldt blueprint, til at bygge deres protein ud fra.

At lave dette blueprint tager normalt mange måneder, hvor en forsker møjsommeligt regner ud, hvordan hver del af tegningen skal se ud, for at proteinet får den ønskede struktur.

Det omstændige arbejde er nu blevet overflødiggjort af en beregningsmodel i en computer. Det, som førhen tog måneder, tager i dag en arbejdsdag, og det har potentialet til fuldstændigt at revolutionere den måde, som forskere laver proteiner på.

Inden for de seneste tre år har forskerne bag den potentielle revolution publiceret 11 artikler om det i Science, fire i Cell og 12 i Nature. Det sidste skud på stammen er en artikel i netop Nature.

”Det er helt vildt. Den her metode gør det nemmere at lave blueprints til proteindesign, og det kan vi bruge til alle mulige ting,” fortæller en af de forskere, som har været involveret i en del af forskningsarbejdet, postdoc Christoffer Norn fra Biologisk Institut ved Københavns Universitet og Institut for Proteindesign ved University of Washington.

Computerprogram stykker proteiner sammen

Revolutionen består af computerprogrammet trRosetta – et neuralt netværk, som er trænet til at forudsige, hvordan aminosyrer opfører sig, når de sættes sammen til et protein.

TrRosetta er trænet til at forudsige, hvad den mest sandsynlige struktur af en aminosyresekvens vil være, og hvilket protein der kommer ud af det, hvis man stykker aminosyrerne sammen på en given måde.

Når forskerne sætter deres ønske om en proteinstruktur ind i computerprogrammet, afprøver den mulighederne én aminosyre ad gangen. Hvis en specifik aminosyre øger sandsynligheden for et ønsket resultat, beholder trRosetta aminosyren og bevæger sig videre til den næste. Efter måske 30.000 forsøg har den et bud på, hvordan et blueprint skal se ud, for at det kan danne rammen om opbygningen af et protein med netop de egenskaber, som forskerne har efterspurgt.

”Traditionelt beskriver man selv, hvordan proteinet skal se ud, og så forsøger man at lave et blueprint ved at sammensætte en masse allerede kendte proteinstrukturer. Med denne nye metode skal man ikke definere, hvordan proteinet skal se ud, men man beder i stedet det neurale netværk om at lave en masse strukturer, der kan være stabile og tjene den ønskede funktion,” forklarer Christoffer Norn.

Neurale netværk accelerer proteindesign

I det halve år, hvor Christoffer Norn og hans kollegaer har arbejdet med det neurale netværk, har de designet seks nye proteinfunktioner på den måde.

”Det går virkelig meget hurtigere end med de traditionelle metoder. Førhen kunne det tage måneder at lave et nyt blueprint til at designe et protein fra bunden af. I dag kan jeg lave et på otte timer,” siger han.

Christoffer Norn og kollegaerne forventer at bruge den nye metode til at designe enzymer og proteiner, der kan hjælpe med at behandle forskellige sygdomme.

Metoden er en del af en større revolution inden for proteindesign og strukturforudsigelse.

”De nye strukturforudsigelsesmetoder accelerer ikke kun den kreative proces til at lave nye blueprints, men også valideringen af dem. Før tog det typisk seks til 12 mdr. at teste nye proteiner. Nu kan vi på et par minutter få en god indikation af, om et protein vil opføre sig, som vi ønsker,” siger Christoffer Norn.

Milliarder investeres i proteindesign-baserede startupvirksomheder

I det hele taget kan trRosetta eller lignende programmer til at designe proteinstrukturer løfte proteinforskningen og også lægemiddeludviklingen til det næste niveau.

Forskere kan med teknologien designe helt nye proteiner eller proteiner, som overkommer nogle af de problemer, som lægemidler slås med i dag.

Det kan som eksempel være, at forskere gerne vil lave bedre lægemidler, der er målrettet nogle mål i mave-tarm-kanalen.

Det er i dag meget svært at få proteinbaserede lægemidler hele vejen fra munden til mave-tarm-kanalen på grund af fordøjelseskanalens proteaser, der klipper proteinerne i stykker.

Med trRosetta kan forskere designe proteiner, som er modstandsdygtige overfor proteaser. Derved kan proteinerne komme sikkert hele vejen gennem fordøjelsessystemet og til tarmen, hvor de kan udøve deres effekt.

”Vi kan justere proteinernes egenskaber og få dem til at binde til alle mulige strukturer. På den måde kan vi designe lægemiddelkandidater, der binder til forskellige receptorer i kroppen og enten aktiverer dem eller deaktiverer dem. Der er mange muligheder, som vi nu lettere kan komme fra forestilling om til det færdige protein,” siger Christoffer Norn.

Den danske forsker er overbevist om, at vi inden for de kommende år kommer til at se et hav af nye proteiner, der er udviklet via denne metode.

Fra Institut for Proteindesign ved University of Washington, hvor forskeren David Baker står for at pionere teknologien, er der allerede udsprunget 9 startupvirksomheder, som tilsammen har rejst tre mia. dollar i investeringer.

De novo protein design by deep network hallucination” er udgivet i Nature. Christoffer Norn modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Computational Design of Modular Protein Sensors”.

We seek to understand the fundamental principles underlying protein structure and function, to encode these principles in the Rosetta computer program...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020