Et liv med type 1-diabetes kan være udfordrende, men nye fremskridt inden for transplantation af de insulinproducerende øer i bugspytkirtlen giver håb om ny behandling. Teknikken er mindre invasiv end kirurgi på hele bugspytkirtlen. Man implanterer insulinproducerende celler i leveren, hvilket både forbedrer glukoseregulering og reducerer diabetes-relaterede komplikationer. Dermed forbedrer den markant livskvalitet og sygdomsbyrde. En trussel mod de lovende resultater er dog en akut afstødning, hvor immunsystemet afviser øerne, hvilket resulterer i nyt tab af øernes funktion. En ny behandling, der kombinerer steroider og insulin, ser ud til at være effektiv til at forhindre dette tab. Metode er den første af sin slags.
Mennesker med type 1 diabetes er afhængige af insulininjektioner for at regulere deres blodsukker. For personer med alvorlig kompliceret diabetes er det "som et fuldtidsjob", fortæller Michiel Nijhoff, der er endokrinolog på Leiden University Medical Center i Holland. "De bruger fire til seks timer om dagen på deres diabetes."
"Vi sammenligner det ofte med linegang hvert minut, hvert sekund", tilføjer Cyril Landstra, læge og ph.d.-kandidat, der studerer type 1 diabetes og transplantationer på University of Leiden.
"De skal træffe hundredvis af medicinske beslutninger hver dag, som alle kan have store konsekvenser - i de værste tilfælde død eller indlæggelse på hospitalet", forklarer Cyril Landstra.
Men ny forskning i transplantation af sunde bugspytkirteløer - kroppens 'insulinfabrikker' - kan komme til at mindske eller helt eliminere behovet for insulin for nogle patienter med diabetes. For at sikre, at transplantationen forbliver intakt, modtager patienterne medicin livet igennem. Medicin der undertrykker immunsystemet for at forhindre afstødning af øerne.
Et hold medicinske forskere på Leiden University Medical Center i Holland har offentliggjort den første metodebeskrivelse til at redde nytransplanterede insulinproducerende øer i bugspytkirtlen. Den nye protokol udfordrer den gængse opfattelse af, at steroider ødelægger bugspytkirteløer. Og det er væsentlig, da steroider er en primær behandling ved transplantationer for at mindske inflammation og undertrykke immunsystemet.
Om den nye metode siger Cyril Landstra: "Det ser ud som om, at vi faktisk kan redde ø-funktionen." Og det kan betyde dramatiske forbedringer i livskvaliteten for de mennekser der har modtaget disse transplantationer.
En transplantation med lav risiko
Skjult dybt bag de andre indre organer i den øvre del af maven er bugspytkirtlen - epicentret for type 1 diabetes. Den er ansvarlig for at udskille hormoner, der signalerer til kroppen om at øge eller mindske mængden af blodsukker i kredsløbet.
Transplantationer af bugspytkirtler kræver store kirurgiske indgreb med risiko for alvorlige komplikationer - de mest syge patienter, herunder ældre, er derfor uegnede. Til organtransplantationer siger Cyril Landstra: "skal du være ung, og du skal være i form."
Og resultatet er "meget mere todelt - dichotomisk" når det gælder transplantationer af bugspytkirtler - "enten er du uafhængig af insulin, eller også har du ingenting," tilføjer Michiel Nijhoff.
En ø-transplantation derimod er et indgreb med lav risiko. Med øer menes de bugspytkirtel-øer, der er klynger af hormonproducerende celler. De er kroppens insulinfabrik, og det viser sig, at de kan fungere uafhængigt af resten af bugspytkirtlen efter transplantation.
Beskytter fremmede celler ved at mindske inflammation
Ved hjælp af et kateter, der indsættes i portåren - venen, der fører blod fra tarmen til leveren - overføres de pankreatiske øer fra en afdød donor i modtagerens lever. "Fra der spredes de ud i leveren, indtil de sidder fast i små vener kaldet venules. Og der begynder de deres nye liv med at producere insulin", forklarer Cyril Landstra.
De første ø-transplantationer blev foretaget i 1980'erne, men fyrre år senere betragtes proceduren stadig som "eksperimentel" i mange lande, herunder USA. Ifølge Landstra, så enkel som proceduren er, har ø-transplantationer to unikke udfordringer.
For det første er det svært at følge op på de transplanterede øer. Da øerne spreder sig i hele modtagerens lever, er det umuligt at tage en biopsi på samme måde som læger gør for at vurdere afvisning ved en hjerte- eller lunge-transplantation.
Til stor irritation for specialister i transplantation, hvis de havde mistanke om, at øerne blev afvist af modtagerens immunsystem, havde lægerne intet at tilbyde patienterne.
Steroider er en af de førende behandlinger for at forhindre afstødning af organtransplantater, idet de beskytter de fremmede celler ved at reducere inflammation og undertrykke modtagerens immunsystem. Kort tid efter, at de blev første gang isoleret i 1930'erne, fandt forskere ud af, at steroider havde en diabetogen effekt, hvilket betyder, at virkningen af insulin blev undertrykt, og blodsukkeret steg.
Det er mindre end ideelt for patienter med alvorlige insulinproblemer. Uden nogen muligheder for at redde øerne, siger Michiel Nijhoff: "Vi står bare der og venter på, at transplantationen mislykkes."
En redningsmission
Leiden University Medical Center i Holland startede sit ø-transplantationsprogram i 2007. Michiel Nijhoff husker frustrationen hos hans kollega Dr. Eelco de Koning, en professor i diabetologi ved Leiden University, når patienternes ø-transplantationer ofte begyndte at fejle. "Det var ren fortvivlelse", mindes Michiel Nijhoff. "Han sagde: 'Der er intet, vi kan gøre for at forudse det, og der er intet, vi kan gøre for at behandle'."
Men efter flere år begyndte Eelco de Koning og Michiel Nijhoff at stille spørgsmålstegn ved to ting: karakteren af, hvornår øerne blev nedbrudt, og om steroider, som det var dogmet, i virkeligheden var en dårlig ide for transplantationspatienterne.
Der var en vigtig ubekendt i når donorvæv - allografts - afvises, forklarer Michiel Nijhoff. Når det sker, stiger patientens blodsukker med potentielt farlige konsekvenser, men var de transplanterede øer faktisk døde, eller var de bare holdt op med at fungere på grund af stress?
"Hvis det var dysfunktion, så kunne vi måske redde mange celler, hvis vi fjernede stressfaktoren - for så ville funktionen stige igen", forklarer Eelco de Koning. "Vi troede, det var det, der skete. Cellerne var altså endnu ikke helt væk."
Hvis Eelco de Konings mistanke var korrekt, var afvisningsepisoder ikke en dødsdom for transplantationen. Lægerne skulle blot mindske presset på de overlevende celler, indtil de kunne komme på fode igen.
Den største belastning på transplanterede øer er modtagerens immunsystem, så teamet genovervejede den meget korte historie med steroidbrug i bugspytkirtel- og ø-transplantationer. Forskerne fandt, at årsagen til steroidernes effekt var uklar.
Selvom forskere i begyndelsen af 2000'erne troede, at steroider var giftige for øerne, var det aldrig blevet tydeligt bevist.
En artikel fra 2008 antydede, at "øerne selv egentlig ikke blev generet af steroider", forklarer Michiel Nijhoff. Det kunne være, at det faktisk skyldtes responsen fra celler i resten kroppen på insulin, der blev dæmpet.
Og i 2012 rapporterede franske forskere, at en kvindes ø-transplantation var blevet reddet fra afvisning ved hjælp af en høj dosis steroider. Otte måneder efter behandlingen var hun uafhængig af insulin. Kunne de resultater mon reproduceres i en større gruppe af patienter?
Forskellen var slående
I 2015 begyndte holdet på Leiden University Medical Center at afprøve en ny behandlingsprotokol for patienter, hvis ø-transplantationer tilsyneladende var ved at fejle.
I stedet for at give symptomlindring, når patienter først var kollapset, som var standarden tidligere, bad lægerne patienter om at komme ind ved de første tegn på uforklarlige blodsukkerspring. Tidlig intervention kunne måske maksimere antallet af øer, der kunne reddes - hvis lægerne kunne lindre presset på de overlevende celler.
Hvis, som Michiel Nijhoff mistænkte, steroider påvirkede kroppens reaktion på insulinet i stedet for at have negativ effekt på øerne, kunne en "oversvømmelse" af patientens systemer med insulin måske kompensere for effekten?
I den nye protokol administreres en høj dosis af steroidet methylprednisolon sammen med en høj dosis insulin. "Du kan ikke bare give methylprednisolon og vente," understreger Michiel Nijhoff. "Du skal tilføje den høje dosis insulin for at holde glukoseniveauerne inden for det normale, ellers vil det skabe problemer."
I løbet af de næste flere år sammenlignede forskerne sundheden hos patienter, der modtog den nye behandlingsprotokol, med patienter, de behandlede, før protokollen blev udviklet.
Forskellen i patientresultater var slående, siger forfatterne. De tre patienter, der fik den nye behandling, klarede sig meget bedre end de fire, der ikke fik den.
For at lette overgangen
Seks måneder efter deres afvisningsepisoder havde alle tre patienter, der modtog den ny behandling, en 'god' ø-funktion, mens tre af de ubehandlede patienters transplanterede øer helt var mislykket, og en fjerde bevarede kun en 'marginal' funktion. Og forskerne fandt, at bivirkningerne af steroidbehandlingen var minimale.
Erkendelsen af, at steroider kombineret med kompensation gennem insulin kunne bruges på ø-transplantationspatienter, var noget af et vendepunkt, siger forskerne. Siden succesen med behandlingsprotokollen for afvisningsepisoder har denne opdagelse ændret den standardbehandling, der følger ø-transplantationer på Leiden University Medical Center.
"De fleste af afvisningsepisoder sker nu i en kort periode efter transplantationen", forklarer Cyril Landstra. "Det giver naturligvis mulighed for at gøre mere ved immunsuppression i den periode."
Nu får modtagere af øcelletransplantation på Leiden University Medical Center immunsuppressiv medicin i en længere periode efter transplantationen - endda før der er tegn på afvisning - for at lette overgangen i det, der synes at være en kritisk periode for øerne.
Resultaterne af protokollen blev - efter først at have været afvist - fagfællebedømt og offentliggjort i 2023. Ændringen i immunosuppressiv behandling, der fulgte, omfattede at sigte efter endnu højere koncentration af det steroidholdige lægemiddel tacrolimus - og i en længere periode efter transplantationen.
Mellem 2008 og 2019 havde 22% af ø-transplantationsmodtagerne på Leiden UMC mistanke om en afvisning. Siden den nye protokol blev indført, er den sats faldet drastisk til 4%, siger forskerne.
"Det er virkelig en stor forskel", siger Cyril Landstra.
Hvorfor er ø-transplantationer ikke mere almindelige?
Mens ø-transplantationer er stigende i nogle lande, herunder Holland, er proceduren ikke blevet bredt accepteret. En international opgørelse over ø-transplantationer identificerede kun 99 institutioner og netværk over hele verden, der havde udført en ø-transplantation mellem 2000 og 2020. Næsten halvdelen af dem havde udført færre end 10 transplantationer, og kun 26 centre udførte transplantationer i 2020. Til sammenligning det med var 250 nyretransplantationscentre aktive i USA alene i 2015.
Et hovedproblem med den bredere vedtagelse er, hvordan humane øceller er juridisk klassificeret. I 2002 fastslog det amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA), at humane øceller skulle betragtes som 'biologisk medicin' - en kategori, der også omfatter vacciner og monoklonale antistoffer - og kræver en særlig tilladelse til brug. Indtil videre er en sådan tilladelse ikke blevet udstedt, hvilket gør humane øcelletransplantationer 'eksperimentelle' og ikke kvalificerede til dækning af sundhedsforsikring fra tredjepart. Mens transplantationsteam på tværs af USA fortsat anmoder FDA om en ændring af reglerne, forbliver det med at være en kamp op ad bakke.
Et andet problem er, at mange lande har separate ventelister til hele bugspytkirtel- og øcelletransplantationer, og i praksis 'konkurrerer' om de samme højkvalitets donerede bugspytkirtler.
Forfatterne af undersøgelsen understreger, at øcelletransplantationer ikke er en mirakelkur for type 1-diabetes. Steroider eller andre immundæmpende lægemidler, der forhindrer patientens immunsystem i at angribe de transplanterede øceller, gør dem sårbare over for infektioner og sygdomme. Men i modsætning til kræftpatienter, hvis immunsystem kun undertrykkes under behandlingen, skal transplantations-modtagere tage immundæmpende midler resten af deres liv. Det betyder, at øcelletransplantationer ikke ville være en ligeværdig erstatning for mennesker, hvis type 1-diabetes er godt kontrolleret.
Alligevel har reaktionen på de nye resultater om steroider været "overvældende entusiastisk," siger Cyril Landstra. "Jeg tror, at andre specialister i øcelletransplantation oprindeligt blev overraskede, fordi brugen af steroider var kontroversielt ... men jeg tror, at folk i feltet er glade for at finde ud af, at der nu er en bedre mulighed for at redde øcelle-transplantationer."
