EN / DA
Sygdom og behandling

Netop kortlagt protein indeholder måske en løsning på den globale fedmeepidemi

Membranproteinet AQP10 spiller en stor rolle i udviklingen af fedme. Nu har forskere ved Københavns Universitet kortlagt proteinets struktur og dets funktion i forhold til optag af fedt i kroppens celler. Næste skridt er at finde ud af, hvordan den nye viden kan bruges til at udvikle medicin mod fedme og til bekæmpelse af blandt andet type 2-diabetes og andre følgesygdomme.

Forskere fra Københavns Universitet har kortlagt strukturen af et membranprotein. Ja, det lyder måske ikke så sexet i sig selv, men det er det alligevel, fordi netop dette protein spiller en stor rolle i kroppens omsætning af fedt. Det vil med andre ord sige, at proteinet har indflydelse på, hvor meget af julemaden som ender med at sætte sig på dine sideben.

Kortlægningen af proteinet betyder, at forskere nu kan komme i gang med at udvikle medicin, som målrettet rammer proteinet og afholder kroppens fedtceller fra at gøre os fede.

På den lange bane kan den type medicin måske være med til at bekæmpe verdens galopperende fedmeepidemi og sideløbende slå bremsen i i forhold til udvikling af fedmerelaterede livstilssygdomme som type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdomme og kræft.

»Fordi vi nu ved, hvordan det her protein ser ud og fungerer, kan vi bruge computermodeller til at designe forskellige molekyler, der enten aktiverer eller hæmmer proteinet og dermed også dets funktion i kroppens fedtmetabolisme. Det er det store perspektiv,« fortæller en af forskerne bag kortlægningen, lektor Pontus Gourdon fra Biomedicinsk Institut ved Københavns Universitet.

Det nye studie, som omhandler kortlægningen af proteinet, er for nylig offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Communications.

Protein fjerner nedbrudt fedt fra kroppens celler

Hvis vi skal tage fat i den lidt fagtunge del af det nye forskningsresultat, så omhandler det de såkaldte adipocytter, der er kroppens celler til lagring af fedt.

For at fedtcellerne kan optage – og for den sags skyld også komme af med – fedt, kræver det, at de er udstyret med nogle proteiner, som transporterer fedtkomponenterne ind og ud af cellerne. Én af disse komponenter i fedt er stoffet glycerol.

Når fedt nedbrydes i cellerne, bliver det via en proces, der med et fint ord hedder lipolyse, nedbrudt til blandt andet glycerol, som kan blive transporteret ud af cellerne.

Det protein, som Pontus Gourdon sammen med sine kollegaer, Kamil Gotfryd, Julie Winkel Missel og Kaituo Wang, har bestemt strukturen og funktionen af, står netop for transporten af glycerol ud af cellerne. Proteinet hedder aquaporin 10 (AQP10)

Fuldender billedet omkring træning og fedtforbrænding

Ud over strukturen af AQP10 viser det nye forskningsresultat også, hvordan surhedsgraden i væsken indeni cellerne er afgørende for, hvor meget glycerol AQP10 kan transportere.

Jo mere sur den intracellulære væske er, des hurtigere kan proteinet få glycerol ud af cellen, mens neutral og basisk væske vil få det hele til at gå langsommere.

Sammenhængen mellem surhedsgrad og fedtforbrænding er faktisk ikke ny. Tidligere har forskning vist, at træning gør væsken indeni fedtcellerne mere sur under fedtnedbrydningen.

Det nye forskningsresultat binder enderne sammen ved at vise, at åbningen af AQP10, som er påkrævet for glycerolfrigivelse, er afhængig af surhedsgraden.

»Førhen havde man hverken strukturen af AQP10 eller en forståelse af, hvordan surhedsgraden i de intracellulære væsker påvirker funktionen af det. Det gør vi nu, og det giver rigtig god mening ud fra et fysiologisk perspektiv,« siger Pontus Gourdon.

Omfattende at kortlægge et membranprotein

Det lyder måske simpelt at finde ud af, hvordan et protein ser ud. Det er det dog langtfra, hvilket bedst illustreres ved, at forskerne fra Københavns Universitet har brugt mere end tre år og ekspertise fra en lang række nationale og internationale samarbejdspartnere for at kunne gøre det.

• For det første skulle forskerne få gærceller til at producere proteinet i de nødvendige mængder for overhovedet at kunne lave strukturelle studier af det.

• Herefter skulle de oprense proteinet fra cellerne og samtidig opnå høj renhed, hvilket er nødvendigt for at kunne krystallisere proteiner.

• Derefter skulle proteinet på krystalform, så forskerne ved hjælp af kraftige røntgenstråler kunne kortlægge atomerne i strukturen i en 3D-model.

• Da det var gjort, lavede forskerne en masse forsøg for at bestemme funktionen af AQP10. Blandt andet lavede de forsøg, hvor de kunne se, hvordan proteinet blev mere åbent og kunne transportere glycerol hurtigere, hvis det befandt sig i en mere sur væske.

• Til sidst fik forskerne samarbejdspartnere i blandt andet Italien og Portugal til at lave forskellige celleforsøg, der underbyggede, at forskerne fra Københavns Universitet var kommet frem til den rigtige mekanisme.

»Det er alt andet end trivielt at bestemme strukturen af et membranprotein. Vores er faktisk det første humane membranprotein, der er blevet kortlagt i Danmark. Ud fra dette synspunkt alene er det ret unikt,« forklarer Pontus Gourdon.

Er i gang med at udvikle molekyler, som senere kan blive til medicin

Da forskerne nu forstår strukturen og funktionen af AQP10, er det næste skridt at udvikle andre molekyler, der kan interagere med proteinet.

Sammen med deres samarbejdspartner i Portugal vil Pontus Gourdon og hans kollegaer blandt andet udvikle og studere molekyler, som bremser funktionen af proteinet, så det ikke længere kan transportere glycerol så hurtigt. Endnu mere interessant bliver det, når forskerne på et tidspunkt får udviklet molekyler, der kan sætte glyceroltransporten i vejret. Her begynder de medicinske muligheder for alvor at være spændende.

»Der er ingen tvivl om, at det her protein er vigtigt i forhold til fedtomsætningen i kroppen, og derfor vil molekyler, som enten øger eller hæmmer funktionen af AQP10, have en indflydelse på udviklingen af fedme og relaterede sygdomme. Det har selvfølgelig lange udsigter, men vi er allerede nu i gang med at studere nogle molekyler, som bliver interessante at undersøge i den sammenhæng,« siger Pontus Gourdon.

Forskeren fortæller, at eftersom de nu har strukturen og kender til funktionen af proteinet, er det i overvejende grad computerarbejde at finde ud af, hvordan de kan manipulere proteinets funktion med ét eller flere andre molekyler. Dem kan de relativt let designe i deres computersimulatorer.

Når forskerne har fundet frem til forskellige relevante molekyler, skal disse derefter testes yderligere i laboratoriet for at undersøge deres egenskaber på AQP10, i celler og i kroppen.

Artiklen “Human adipose glycerol flux is regulated by a pH gate in AQP10” er publiceret i Nature Communications. En af artiklens hovedforfattere, Pontus Gourdon, modtog i 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Unravelling glucose transceptors involved in regulation of food intake and secretion of incretins and insulin”.

Pontus Emanuel Gourdon
Associate Professor
I lead a Membrane Protein Structural Biology Group located at the Department of Biomedical Sciences at University of Copenhagen, and at the Department of Experimental Medical Science at Lund University. We work on structural and functional characterization of membrane proteins that are essential for human health and highly attractive targets in the treatment of disease. The overarching aim is to reveal the molecular principles and determinants of transport processes across cellular membranes for these proteins. To this end, we use a number of complementary techniques centered on X-ray crystallography to study structure-function-disease relationships of membrane proteins.