Førende klinisk forsker: "Det kan snart være helt slut med type 1-diabetes"

Sygdom og behandling 22. sep 2022 11 min Professor and Director Anette-Gabriele Ziegler Skrevet af Morten Busch

Diabetes blev først beskrevet for mere end tre årtusinder siden på egyptiske papyrusruller, så det har formentlig altid plaget menneskeheden. Anette-Gabriele Ziegler, en af verdens førende kliniske forskere indenfor type 1-diabetes, tror dog, at det snart kan være helt slut med sygdommen. Hendes udvikling af innovative screeningsprogrammer har skabt banebrydende ny viden om årsagen og kan nu også bane vejen for bedre forebyggelse, tidligere diagnosticering og terapi med målet om at skabe en fremtidig verden uden type 1-diabetes. Anette-Gabriele Ziegler modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2022 for sin indsats for at forstå, forebygge og bekæmpe type 1-diabetes.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

De fleste forbinder alderdom med sygdom. Kroppen forringes fysisk. Den sarte balance mellem celler skifter. Immunsystemet svækkes og overvindes lettere. Ikke desto mindre rammer nogle sygdomme i den modsatte ende af aldersspektret. De påvirker børn, fordi immunsystemet overreagerer med ungdommelig kraft og ødelægger nogle af de systemer, der skal hjælpe os med at leve et langt liv.

Type 1-diabetes er en sådan autoimmun sygdom. Det ødelægger bugspytkirtlens betaceller og stopper produktionen af ​​insulin, et hormon, der sørger for, at sukker i blodet kan lagres som energi i muskler, lever og fedt. Forskningen er  efter lang og forgæves søgen – nu begyndt at forstå, hvorfor og hvordan dette sker.

"Det, vi har fundet, er, at så snart vi kan opdage mere end ét autoantistof af en bestemt type i et barn, betyder det, at uret type 1-diabetes er sat igang, og så er der er ingen vej tilbage, undtagen hvis vi kan udvikle terapier, der kan forsinke starten eller kan reducere hastigheden. Så min forskning har i høj grad fokuseret på de faktorer, der er vigtige for, at uret sættes igang, og hvordan vi kan forhindre, at det starter i første omgang,” forklarer Anette-Gabriele Ziegler, professor og direktør for IDF Institute of Diabetes Research, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health.

En kronisk autoimmun sygdom

Med en af ​​de største opdagelser i medicinsk historie startede insulinæraen for type 1-diabetes for lidt mere end et århundrede siden, da kirurgen Frederick Banting og studerende Charles Best ved University of Toronto behandlede en 14-årig dreng, der var døende med diabetes med en indsprøjtning af hormonet. Rædslen ved den livstruende sygdom var pludselig fjernet.

“Min onkel blev født det år, Banting og Best begyndte deres eksperimenter. I en alder af 21 i militæret fik han diagnosen type 1-diabetes. Dette reddede ham faktisk fra krigen, og insulin reddede hans liv, men han døde af diabetiske komplikationer allerede i en alder af 55. I dag lever mennesker med diabetes længere, men konventionel insulinbehandling er i sagens natur en behandling, der regulerer deres liv dag og nat. År ud og år ind. Min vision er at skabe en verden uden type 1-diabetes," siger Anette-Gabriele Ziegler.

Sammen med sin ven Hellmut Mehnert, som senere blev Anette-Gabriele Zieglers lærer og mentor, skrev hendes onkel et teaterstykke "Better than Insulin". Dette inspirerede hende til at forsøge at skabe banebrydende fremskridt inden for insulinbehandling og til en livslang søgen efter at forstå og bekæmpe type 1-diabetes. 

Hun begyndte sit lægestudie i München i 1978 og fik sin licens til at udøve medicin i 1984 og en doktorgrad to år senere med en afhandling om cellulære immunfænomener i manifestationen af ​​type 1-diabetes.

En forskningsbevilling gav hende mulighed for at tage til Joslin Diabetes Center ved Harvard University i Boston, hvor hun studerede hos diabetespioneren George S. Eisenbarth, som var den første til at definere type 1-diabetes som en kronisk autoimmun sygdom.

"Allerede i 1950'erne var det blevet påvist, at insulinantistoffer dannes dage til uger efter påbegyndelse af insulinbehandling. Men det var først i begyndelsen af ​​1980'erne, at forskerne opdagede tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod insulin allerede før den første insulininjektion," fortæller Anette-Gabriele Ziegler.

Antistoffer, der forudsiger fremtidig diabetes

Ved type 1-diabetes tror kroppens naturlige forsvarssystem, immunsystemet, fejlagtigt, at kroppens egne celler er fremmede celler. Derfor ødelægges de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen og med dem insulinproduktionen.

"Mit ophold hos Joslin gav mig muligheden for at arbejde sammen med både Eisenbarth og hans kollega Stuart Soeldner, og det inspirerede mig virkelig til at arbejde med autoimmunitet for at forstå, hvordan type 1 opstår," husker Anette-Gabriele Ziegler.

Ved at bruge radiomærkede antigener udviklede Stuart Soeldner et assay, der blev standarden til at påvise og kvantificere autoantistofferne. Med den metode begyndte Anette-Gabriele Ziegler at måle autoantistoffer i prøver fra slægtninge til mennesker med type 1-diabetes fra Joslin Family Study-samlingen samt fra hendes hjemland, Tyskland.

"Det var dette arbejde, der fik mig til at indse, at man ud fra de autoantistoffer, som kroppen selv skaber, kan forudsige type 1-diabetes. Antistoffer mod insulin var til stede hos mange yngre børn, som senere udviklede type 1-diabetes. Insulin var nu ikke kun redningen ved ​​type 1-diabetes. Dens tilstedeværelse så også ud til at være et vigtigt autoimmunt mål – en hovedårsag til, at sygdommen udviklede sig," uddyber hun.

Strukturen af insulin. Credit: Isaac Yonemoto

Insulin er det oprindelige mål

Anette-Gabriele Ziegler vendte tilbage til Tyskland i 1988 med den nye idé om at gennemføre en undersøgelse, der undersøgte genetisk modtagelige børn ved fødslen for at forstå, hvordan og blandt hvem type 1-diabetes så opstod rent klinisk. BABYDIAB-undersøgelsen blev verdens første prospektive diabetesfødselskohorte, der fulgte børnene med jævne mellemrum gennem barndommen og ungdommen.

"Dette gav et vigtigt værktøj til at forstå modtageligheden for at udvikle autoimmunitet og type 1-diabetes på et meget tidligt stadium i de første 2 leveår og til at finde biomarkører til diagnose uanset symptomer," fortæller Anette-Gabriele Ziegler.

I løbet af det næste årti førte denne banebrydende undersøgelse af, hvordan børn naturligt udvikler type 1-diabetes, til adskillige banebrydende opdagelser, såsom at insulin er det oprindelige mål for autoantistoffer, og at selve autoimmuniteten starter allerede i de første tre leveår blandt børn, der senere udvikler type 1-diabetes. 

"Jo tidligere den starter, jo hurtigere var progressionen til klinisk sygdom. Det er vigtigt, at insulinautoantistoffer  eller IAA'er  altid var til stede allerede i prøverne ved 9 måneder, så insulin så ud til at være det kritiske immunmål for sygdommen," siger Anette-Gabriele Ziegler.

Selve det kritiske punkt

En australsk-italiensk kollega, Ezio Bonifacio, der arbejdede på Middlesex School of Medicine i London, og som senere blev hendes mand, var dog ikke så overbevist. Han mente, at andre betacelle-autoantistoffer – såkaldte ICA'er – var lige så vigtige. Disse optræder også længe før den kliniske start af type 1-diabetes, og flere og flere af disse autoantistofmål blev opdaget i løbet af 1990'erne.

"Vi begyndte at arbejde sammen, og sammen med andre kolleger søgte vi at finde ud af mere om disse antistoffer," siger Anette-Gabriele Ziegler.

Især førte det banebrydende samarbejde til de tre hidtil længste kohortestudier fra fødsel og til skelsættende resultater, der havde en transformerende indvirkning på diagnosticeringen af ​​type 1-diabetes.

"Vi fandt ud af, at den første tidlige top af autoimmunitet er forbundet med insulinautoimmunitet, men at tilstedeværelsen af ​​flere autoantistoffer udgør selve det kritiske punkt , hvor det ikke længere er muligt at stoppe udviklingen af type 1-diabetes. Hovedbudskabet forblev dog det samme. Antistofferne mod insulin var de første,” forklarer Anette-Gabriele Ziegler.

Om at stoppe et ustoppeligt ur

Da Anette Ziegler i slutningen af ​​1980'erne forlod sin mentor George Eisenbarths laboratorium, havde han givet hende et ur i gave. Nu 20 år senere var han syg.

"Vi vidste alle, at han sandsynligvis ikke ville blive ved med at arbejde længe. Jeg skrev en e-mail til ham: Jeg har stadig din gave på mit kontor, og jeg har lige skiftet batteri. Det ur virker stadig. Og han svarede: Ligesom uret, nyder jeg stadig at arbejde. Men jeg vidste, at der var noget andet bag hans ord,” husker Anette-Gabriele Ziegler.

Fordi de var igang med artiklen om de 20 års forskning, blev metaforen om uret en del af arbejdet.

"Og så definerede vi det som uret til type 1-diabetes, der starter, når disse mange antistoffer udvikles. Lige siden har vores mål været at finde måder at bremse eller stoppe dette ustoppelige ur," siger Anette-Gabriele Ziegler.

Forskellige steder i kroppen, der er ramt af autoimmune sygdomme. Credit: Katie Glover, Deepakkumar Mishra, and Thakur Raghu Raj Singh

Insulin som beskytter mod sygdom

I lighed med andre autoimmune sygdomme og allergiske reaktioner er skurken ved type 1-diabetes vores eget immunsystem. Baseret på deres tidligere resultater troede Anette-Gabriele Ziegler og hendes kolleger, at de på en eller anden måde kunne undertrykke eller genopdrage immunsystemet – for at redde betacellerne fra ødelæggelse.

"Da vi vidste, at de allerførste autoantistoffer udvikler sig mod insulin, spekulerede vi på, om vi kunne skabe tolerance ved at stimulere børn med høj risiko meget tidligt med små mængder insulin – faktisk før de blev 1 år," forklarer Anette-Gabriele Ziegler.

Hun indledte derfor pilotundersøgelser, der ved indsprøjtning eller indtagelse gav insulin ​​til personer med autoantistoffer mod insulin – med lovende resultater. Man så ændringer i immunsystemet, og det tydede på en forsinkelse i udviklingen af ​​sygdommen. Men når større forsøg blev udført, kunne effekten ikke ses.

“Vi blev i tvivl: Var det forkert at betragte insulin som et primært antigen, eller valgte vi den forkerte sensibiliseringsmetode? Vores tanke var, at problemet kunne være, at det allerede var for sent at give terapien, efter at insulinautoantistofferne var udviklet, så vi forsøgte igen med børn, før de udviklede autoantistofferne," fortæller Anette-Gabriele Ziegler.

I Pre-POINT, et klinisk pilotstudie i Tyskland, Østrig og USA, identificerede forskerne en dosis oral insulin, der både var sikker at give før 1-årsalderen, og som stadig udløste et immunrespons, der kunne producere tolerance.

"Vi målte øget T- og/eller B-celle-immunrespons på insulin, der adskilte sig markant fra de typiske reaktioner hos børn, der udvikler diabetes. Det var meget opmuntrende – at det var sikkert at give insulin i faste små doser, men også at det ser ud til at fremme tolerance hos børn og forhåbentlig forhindrer dem i at udvikle diabetes,” forklarer Anette-Gabriele Ziegler.

Forebygge og forbedre

I 2015 var Anette Ziegler og hendes kollegaer klar til det næste store skridt – Fr1da-studiet, der tilbyder screening for autoantistoffer til alle børn mellem 2 og 10 år i hele Bayern, Tyskland.

"Vi vidste nu, at type 1-diabetes kan diagnosticeres tidligt ved at opdage autoantistofferne. Men vi ville undersøge, om screening for type 1-diabetes er mulig – ikke kun blandt børn, der har en pårørende med type 1, men i hele befolkningen,” forklarer Anette-Gabriele Ziegler.

Et andet formål var at lære, hvordan man forebygger de alvorlige stofskifteforandringer, der er forbundet med udviklingen af ​​type 1-diabetes, især for at forbedre livskvaliteten og reducere den stress, diabetes forårsager, gennem forebyggende undervisning og opsøgende arbejde. Med mere end 150.000 børn screenet indtil videre, har Fr1da-undersøgelsen vist, at type 1-diabetes kan diagnosticeres og forudsiges tidligt i hele befolkningen.

"Dette kan bidrage til at forebygge diabetisk ketoacidose - en alvorlig, livstruende komplikation, der kan opstå, hvis sygdommen opdages for sent – og til at forbedre den kliniske pleje og især give en måde at aktivt finde børn med høj risiko og give dem forebyggende behandling," tilføjer hun.

Genetisk test identificerer nyfødte i risiko

Kulminationen på mere end 25 års dedikeret indsats kom senere i 2015, da det lykkedes at lancere en global platform til forebyggelse af autoimmun diabetes (GPPAD), som samlede akademiske forskningsinstitutioner og hospitaler i hele Europa. Målet var at etablere en international forskningsinfrastruktur dedikeret til at forebygge udviklingen af ​​type 1-diabetes.

”Initiativet fokuserer på at forebygge den autoimmunitet, der går forud for og ødelægger de betaceller, der producerer insulin. I GPPAD screener vi nyfødte i hele befolkningen for at identificere spædbørn med høj genetisk risiko for at udvikle type 1-diabetes og for at tilbyde dem deltagelse i forsøg for at forhindre sygdomsstart,” forklarer Anette-Gabriele Ziegler.

Det ultimative mål er at udvide screeningsinitiativerne til at omfatte andre stater i Tyskland og andre europæiske lande. Ledet af Anette-Gabriele Ziegler er GPPAD en af ​​de helt store primære forebyggelsesplatforme i verden, der vil have stor indflydelse på børns sundhed og åbne op for nye måder at forebygge flere andre sygdomme på.

"Vi har nu så god forståelse for timingen af ​​autoantistoffer og det genetiske bidrag til deres udvikling, at vi har kunnet udvikle en genetisk risikoscore, der bruges til at screene nyfødte for type 1-diabetes for at muliggøre tidlig diagnose af risikoen for at udvikle sygdommen," uddyber Anette-Gabriele Ziegler.

Anette-Gabriele Ziegler har skabt banebrydende ny viden om årsagen til type 1-diabtes gennem sin udvikling af innovative screeningsprogrammer. Credit: EASD.

Måske kun en del af løsningen

Med simpel genetisk testning kan forskere identificere nyfødte, som har en risiko på 1 ud af 10 for at udvikle de tidlige tegn på type 1-diabetes sammenlignet med den generelle befolknings risiko på 1 ud af 250. GPPAD-screening har indtil videre identificeret mere end 3.500 nyfødte med en øget genetisk risiko baseret på deres genetiske score.

"Af disse er 1.050 spædbørn blevet tilmeldt paneuropæisk GPPAD-POInT – Primary Oral Insulin Trial – med det formål at forhindre ødelæggelsen af ​​de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen blandt børn med øget risiko for type 1-diabetes og derfor forhindre sygdommen i at udvikle sig,” siger Anette-Gabriele Ziegler.

I den forbindelse har Anette-Gabriele Zieglers institution Helmholtz Zentrum München og det tekniske universitet i München været medvirkende til at fremme forskningen.

”Helmholtz betyder meget for mig, fordi den introducerede mig til diabetesforskning på et andet niveau, en anden generation af forskning med mange nye teknologier og genomiske værktøjer, der hjælper mig med analyser, men den har også været medvirkende til at omsætte forskningen til nye behandlinger, der kan gavne samfundet,” tilføjer Anette-Gabriele Ziegler.

Selvom brugen af ​​oral insulin til at genopdrage immunsystemet virker lovende blandt børn, er der stadig nogle udfordringer, der skal løses. Insulin ser ud til at blive mindre relevant som drivende antigen, efterhånden som sygdommen skrider frem og med stigende alder, mens andre antigener bliver mere fremtrædende.

Af de grunde er udviklingen af nye og andre former for antigenspecifik immunterapi meget, meget vigtig.

En verden uden 1

Selvom forekomsten af ​​type 1-diabetes blandt små børn stadig er støt stigende, ca. 3-4 % pr. år, og det er den mest almindelige stofskiftesygdom for børn og unge, så mener Anette-Gabriele Ziegler, at der i dag, i modsætning til for 30 år siden, er store forhåbninger om en verden uden type 1-diabetes.

"Vi er nået rigtig langt i forhold til for 20 år siden. Vi har virkelig lovende behandlinger, der gennemgår kliniske forsøg, som måske kan forhindre uret i at starte eller bremse uret, og frem for alt er vores forståelse af sygdommen og evnen til at diagnosticere den i tide blevet meget bedre," siger Anette-Gabriele Ziegler.

Det har dog ikke altid været let at bygge bro mellem grundlæggende videnskab og klinisk praksis.

”Jeg følte, at det at forske som læge og ikke lave grundforskning på et forskningsinstitut altid på en eller anden måde fik mig til at føle mig mellem to verdener. Ikke læge – heller ikke forsker. Men jeg må sige, jeg kan også godt lide den udfordring. Jeg kan endda godt lide udfordringen med at løbe frem og tilbage mellem intensivafdelingen og mit laboratorium. Mellem at tage mig af patienterne og at få et papir afvist. Denne polære ting: Jeg tror, ​​at dette også pressede mig ret meget, så jeg led ikke rigtig af det," reflekterer Anette-Gabriele Ziegler.

Ting, der lyder umulige

"Der er stadig mange ukendte faktorer at forstå, fx hvordan de komplekse genetiske elementer og miljøfaktorer interagerer, og om det hele er initieret af virusinfektioner, dysfunktion i mikrobiomet eller noget andet,” uddyber Anette-Gabriele Ziegler.

Hun håber dog, at de nyudviklede metoder til screening af nyfødte og børn kan udbygges globalt, så forældre gennem træning kan forberedes på type 1-diabetes og derved optimere behandlingen.

“Min vision og mål, som det var for tre årtier siden, er en verden uden type 1-diabetes. Jeg bliver stimuleret af mennesker, af ideer, af nye ting, og jeg vil stadig gerne opdage nye ting. Jeg kan godt lide ting, der lyder umulige, men som bliver mulige. Jeg er læge, og jeg har arbejdet med mange, mange mennesker, der har type 1-diabetes. Jeg hjælper dem, og jeg ved, hvad det vil sige at have den sygdom 24 timer i døgnet, så jeg ville være enormt glad for at vide, at vi en dag måske virkelig har helbredt denne sygdom, så børn aldrig mere behøver at sprøjte sig med insulin,” slutter Anette -Gabriele Ziegler.

Anette-Gabriele Ziegler modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2022 for sine enestående bidrag, der har forbedret vores viden om diabetes. Med prisen følger 6 mio. kr.

In 1989 Anette-Gabriele Ziegler initiated the world's first birth cohort study of diabetes, BABYDIAB, with groundbreaking discoveries about the early...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020