Livets koder afsløret: Den farvestrålende revolution inden for DNA-sekventering

Denne historie handler om at søge efter at forstå livets essens, hvad der gør individer unikke, og om årsagerne til folks modtagelighed over for både sjældne og meget almindelige sygdomme. Den understreger, hvordan viden sætter os i stand til at opdage, diagnosticere og i sidste ende helbrede disse tilstande. Og så er det ikke mindst en historie om to ukendte kemikere og deres to postdocs, som, mens de snakkede over en øl på en lokal pub, kom på en banebrydende idé.

"For at være helt ærlig, så eksperimenterede vi bare. Det er dog nok værd at nævne, at vi var i Cambridge, et sted med en lang historie af indenfor DNA-forskning, takket være forgængere som Watson og Crick og selvfølgelig Fred Sanger. Deres historier er velkendte og ofte diskuteret i Cambridge, hvilket gør det umuligt at ignorere den, uanset ens interesser," forklarer Shankar Balasubramanian, Herchel Smith professor i medicinalkemi, Yusuf Hamied Kemisk Institut ved University of Cambridge.

Det Humane Genomprojekt, udført ikke langt væk - ved Wellcome Sanger Institute, spillede også en meget væsentlig rolle.

"På mange måder er vores rejse en syntese af hele denne historie. Det Humane Genomprojekt havde til formål at sekvensere et enkelt genom. Det tog 13 år. Da mennesker er meget forskellige, kræver forståelsen af den genetiske basis for vores forskelle sekvensering af ultallige menneskers genomer. Under vores diskussioner indså vi, at vores metode kunne tilpasses til at læse DNA-koden meget hurtigere," siger David Klenerman, Royal Society GSK Forskningsprofessor, Yusuf Hamied Kemisk Institut ved University of Cambridge.

Evnen til at se enkeltmolekyler

I 1994, da David Klenerman og Shankar Balasubramanian kom til University of Cambridge, overvejede ingen af dem DNA-sekventering, og de kendte heller ikke hinanden.

"Vi var forskellige typer af videnskabsmænd: David var en fysisk kemiker, og jeg var en organisk kemiker-biochemist. Vi kom til afdelingen på samme tid," mindes Shankar Balasubramanian.

Shankar Balasubramanian, med sin baggrund i organisk kemi, afsluttede sin ph.d. og arbejdede derefter ved Pennsylvania State University i USA, før han kom til Yusuf Hamied Kemisk Institut ved University of Cambridge. David Klenerman vendte, efter at lavet en postdoc ved Stanford University, tilbage til Storbritannien og arbejdede derefter på BP Research i syv år.

"Vi var begge unge akademikere på jagt efter interessante problemer at tackle. I mit felt skete der en stor revolution, da vi fik mulighed for at kunne observere og analysere enkeltmolekyler, hvilket gjorde det muligt for os at undersøge biologiske systemer live," præciserer David Klenerman.

Mødtes over en kop te

Samtidigt var Shankar Balasubramanian i gang med at undersøge dynamikken i proteinet DNA polymerase – den cellulær DNA kopimaskine, der konstant aflæser den genetiske kode - genomet - for at sikre, at hver ny celle modtager en nøjagtig kopi af det genetiske materiale.

"Vi havde indsendt et manuskript til et videnskabelige tidsskrift, men en af reviewerne menet vi skulle lave et eksperiment, der krævede detektion med laserfluorescen, hvilket ikke var muligti mit laboratorium. Jeg forsøgte derfor at finde nogen, der kunne hjælpe med det eksperiment. Min tidligere vejleder, Chris Abell, foreslog, at jeg talte med David Klenerman. Han var ekspert i lasere, hvilket gjorde ham til den perfekte person til opgaven," forklarer Shankar Balasubramanian.

Sådan mødtes Shankar Balasubramanian og David Klenerman – over en kop te. De løste problemet, og deres artikel blev efterfølgende accepteret, hvilket markerede deres første fælles videnskabelige publikation.

"Det hjalp os med at lære hinanden bedre at kende og forstå hinandens interesser og specialer. Under samtalerne udviklede vi ideen om at kombinere Davids ekspertise i fluorescensspektroskopi af enkeltmolekyle, en banebrydende metodik på det tidspunkt, med min forskningsinteresse," fortæller Shankar Balasubramanian.

Professor Shankar Balasubramanian. Foto: Nathan Pitt, University of Cambridge.

Meget specifikt og fundamentalt

De to nye partnere besluttede at gå i gang med et fælles projekt, selvom det gav store udfordringer.

"Da vi var nye på stedet her, var vores forskningsgrupper små, og vores felter var ikke godt etablerede. Vi ledte efter noget interessant at undersøge. Derfor gik vi igang med et meget grundlæggende projekt," husker David Klenerman.

Deres idé var at bygge et fluorescensmikroskop for enkeltmolekyle der kunne at hjælpe dem med at forstå mekanismen i DNA polymerase. Ved at koble fluoroforer – kemiske forbindelser, der udsender lys ved når de aktiveres – håbede de at kunne overvåge enzymet, mens det bundet til DNA, forlænger DNA'et og producerer nye DNA-strenge.

"Vores første fælles forskningansøgning blev finansieret, hvilket gav os de nødvendige ressourcer. Vi har beholdt den ansøgning som et minde. Det er fascinerende at genbesøge den, især da DNA-sekventering ikke blev nævnt med et ord. Vores mål var simpelthen bare at observere processen og lære af den - et meget specifikt og fundamentalt mål," tilføjer Klenerman.

Fra år til dage

Eksperimentet forløb dog ikke så glat, som de havde håbet. For at trøste sig selv og brainstorme løsninger besøgte de den lokale Panton Arms-pub sammen med deres to postdocs, Mark Osborne og Colin Barnes. På netop det tidspunkt spillede Wellcome Sanger Institute i nærheden en afgørende rolle i Det Humane Genomprojekt, hvor de 3 milliarder baser i menneskets genom blev bestemt for første gang.

"Det Humane Genomprojekt understregede behovet for en hurtigere og mere omkostningseffektiv sekventeringsmetode. Der var betydelig interesse på dette felt, hvilket gjorde det til det rigtige sted og det rigtige tidspunkt for os, der arbejdede med grundforskning, som tilfældigvis var meget anvendelig til at løse et vigtigt problem," forklarer Shankar Balasubramanian.

Under deres diskussioner på Panton Arms indså forskerne, at deres arbejde kunne tilpasses til at løse dette behov.

"Det Humane Genomprojekt sekventerede et genom på 13 år, men vores nye idé kunne potentielt reducere den tid, der kræves til at sekvensere menneskets genom, med en faktor på 100.000 – fra år til dage. Jeg jokede med værten om, at jeg en dag ville gøre ham meget berømt. 'Hvis du gør det, får du gratis øl resten af livet,' svarede han."

David Klenerman og Shankar Balasubramanian på Pantom Arms. Foto: Nathan Pitt, University of Cambridge.

Serie af farveskift

At læse genomisk DNA er som at læse almindelige bøger, men på nogle måder meget enklere, da det kun består af fire bogstaver: adenin, cytosin, guanin og thymin – A, C, G og T. Desuden er de to DNA-helixer, der danner vores genomer, kemisk forbundet, så A binder sig med T og C med G.

"For at læse sekvensen forankrede vi den ene ende af DNA-strengen, men vi begyndte at bygge dens komplementære streng. Vores idé, baseret på vores fluorescensfarvekodningseksperimenter, var at farvekode hver af de fire byggesten i grønt, blåt, rødt og magenta. Dette ville gøre det muligt for os at læse koden, efterhånden som strengen forlængedes ved at observere de udsendte farver," forklarer David Klenerman.

Forskerne placerede nu enkelt DNA-molekyler langt nok fra hinanden på en overflade til at de kunne skelne dem, hvilket gjorde det muligt for dem at observere de farver, der blev udsendt, da de tilsvarende DNA-strenge blev syntetiseret.

"Ved at optage disse farveskift kunne vi bestemme sekvensen af DNA-molekylet på overfladen. Vi planlagde at fjerne baserne samme tid ved alle punkter og derefter fjerne fluoroforen og gentage sekventeringscyklussen og dermed optage farven på det farvestof, der blev inkorporeret ved hvert punkt. Denne proces blev gentaget flere gange."

Rev bogen i stykker

Set i bakspejlet virker geniale idéer ofte enkle og indlysende. Den sande genialitet og enkelhed ved den nye sekventeringsmetode lå i dens parallelisering. I stedet for at sekvensere et enkelt molekyle ad gangen, besluttede Klenerman og Balasubramanian at sekvensere millioner samtidigt. Denne tilgang var afgørende for at nå igennem de 3 milliarder bogstaver i menneskets genom. En opgave svarende omtrent til at læse hele Ringenes Herre-serien, inklusive Hobbit-serien - 1000 gange!

"Mens traditionelle sekventeringsmetoder typisk kun ville læse små afsnit af en bog, var vores tilgang at læse meget korte fragmenter fra millioner af forskellige positioner inde i bogen, og derefter samle indholdet bagefter,” forklarer Sir Shankar Balasubramanian.

Balasubramanian og Klenerman fragmenterede DNA'et til millioner af små stykker og forsøgte derefter at samle det. Hvert stykke indeholdt et antal "ord". Ved at identificere de overlappende ord mellem stykkerne kunne de bestemme, hvordan stykkerne forbandt, og gradvist gensamle hele den genomiske "bog". Denne proces var som at løse et kæmpe puslespil, hvor hvert stykke repræsenterede en lille del af bogens historie.

"Vi ekstraherede genomisk DNA, fragmenterede det og satte de millioner af fragmenter fast på en overflade og sekvensere de millioner af stykker samtidigt. Det Humane Genomprojekt gav, hvad vi nu kalder en referencesekvens, som giver strukturen af et genom. Ved at sekvensere de konkrete DNA-fragmenter kunne vi bruge en computer til at bestemme, hvor hver sekvens stammede fra, og realigne den til det humane reference-genom og dermed konstruere det nye genom," uddyber David Klenerman.

Vi kan gøre det

I november 1997 mødtes Shankar Balasubramanian og David Klenerman med venturekapitalister fra investeringsselskabet Abingworth. Med sig havde de kun et par dias, der beskrev deres ambitiøse idéer og beregninger. De fastslog, at deres koncept, hvis det blev realiseret, kunne øge hastigheden og reducere omkostningerne ved gensekventering mellem 10.000 til 100.000 gange. De tal var tilstrækkeligt til at overbevise investorerne om at støtte de Cambridge-baserede kemikere.

"I 1998 grundlagde vi start-up-virksomheden Solexa. Vi valgte navnet Solexa, fordi sol betyder lys, og det var en forkortelse af solo, som i enkeltmolekyler af DNA," forklarer Shankar Balasubramanian.

Som enhver teknologi krævede Solexa-sekventeringsteknikken omfattende gennembrud og innovationer. Med en investering på flere hundrede tusinde britiske pund etablerede de Solexas første fysiske laboratorium og begyndte at rekruttere forskere. De vigtigste udfordringer med at syntetisere nukleotider, mutere DNA polymerasen, koble DNA'et på en overflade og optimere overfladekemien blev alle overvundet af et talentfuldt team af forskere hos Solexa.

For at løse de resterende udfordring med at forenkle billedmetoden og opnå kraftigere signaler allierede Solexa med Pascal Mayer og hans kolleger ved Manteia Medical Technologies. Denne sidste komponent var nødvendig for at få sekventeringsteknologien fuldt funktionel.

"I stedet for at studere et enkelt DNA-molekyle endte vi med at amplificere hvert eneste DNA-molekyle til tusinder af kopier af DNA-sekvenser samme sted. Denne amplifikation resulterede i kraftige pletter af blåt, grønt, rødt og gult, der var lettere at detektere, hvilket forenklede metoden. Som et resultat opnåede vi millioner af farvede pletter på en chip på størrelse med et menneskehår, hver plet svarende til et fragment af DNA."

Et genom pr. time

Solexa-teamet designede chips, overflader, enzymer, nukleotider, fluorescerende etiketter, optik og ingeniørkomponenter for at konstruere den første Next Generation Sequencing-maskine – døbt 1G, fordi den kunne sekvensere en milliard baser af DNA i et enkelt eksperimentelt løb, hvilket matchede den globale sekventeringskapacitet omkring den tid, da Shankar Balasubramanian og David Klenerman påbegyndte deres projekt.

"Folk spørger ofte, om der var et enkelt inspirationsøjeblik. Det var dog ikke så ligetil som to fyre, der gik ind på en pub og kom ud med et sekventeringssystem. Det handlede mere om at etablere en række forbindelser, da flere konceptuelle udfordringer skulle adresseres. Vi tacklede hvert område separat og overvejede derefter, hvordan vi kunne integrere dem. Det var gennem denne iterative tænkning, at vi nåede til et punkt, hvor vi følte os overbeviste: 'Vi kan gøre dette,'" mindes Shankar Balasubramanian.

I 2006 fremviste teamet Solexa-sekventeringen af bakteriofagen PhiX174, en virus, der inficerer bakterier. I november 2008 blev sekventeringen af det første afrikanske genom offentliggjort i Nature sammen med det første asiatiske genom og det første kræftgenom og demonstrerede Solexas kapacitet til hurtig og nøjagtig genomisk sekventering.

"De nyeste sekventeringssystemer kan nu sekvensere flere billioner baser pr. løb – en yderligere forbedring på 1.000 til 10.000 gange i forhold til det første Solexa-instrument. Således kan disse instrumenter sekvensere tilsvarende et genom på omtrent en time. Det Humane Genomprojekt tog omkring 13 år og kostede flere milliarder amerikanske dollars. I dag koster sekventeringen af et genom mindre end 1.000 amerikanske dollars."

Vi er alle forskellige

Selvom det stadig blev betragtet som fantasi eller i det mindste teoretisk på det tidspunkt, tiltrak Solexa-sekventering – i dag kendt som Next Generation Sequencing – sig betydelig interesse for investorer på grund af sit potentiale til drastisk at reducere omkostningerne og tiden, der kræves til DNA-sekventering.

"Vi er selvfølgelig alle forskellige. Forståelsen af den genetiske basis for, hvad der gør os alle unikke, inklusive sygdomsrelaterede aspekter, ville kræve sekventering af mange menneskers genomer. Dette krævede en metode, der var meget hurtigere og mere overkommelig end de metoder, der var tilgængelige på det tidspunkt," forklarer David Klenerman.

Potentielle anvendelser inkluderede personlig medicin, hvor genetisk information kan vejlede individualiserede behandlingsplaner. I november 2006 gav det amerikanske Illumina et tilbud på 650 millioner USD for at købe Solexa og gjorde på den måde projektet til en af de største kommercialiseringssucceshistorier, der er opstået fra University of Cambridge.

"Vi havde møder, der diskuterede mulighederne, hvis man kunne sekvensere menneskets genom. Men anvendelserne og indvirkningen er gået meget længere, end hvad vi nogensinde diskutrede ved vores møder, fx tidlig diagnose af kræft og prænatal screening. Hvis du forbedrer noget med en faktor på en million, kan det være svært at forudsige, hvordan en teknologi vil blive brugt."

Afkodning af kræft

Hvis man betragter humant DNA som en kompleks instruktionsmanual, kan fejl føre til kræft. ext Generation Sequencing fungerer som et avanceret værktøj, der detekterer disse fejl med stor præcision. Derfor har teknologien allerede transformeret, hvordan kræft diagnosticeres, fordi den giver indsigt i dens genetiske basis og baner vejen for mere målrettede behandlinger.

"Initiativer som International Cancer Genome Consortium og Genomics England repræsenterer monumentale forsøg på at kortlægge kræftgenomet, der hjælper med at identificere de nøglemutationer, der er ansvarlige for forskellige kræftformer."

For eksempel har opdagelsen af en mutation i BRAF-genet i omkring halvdelen af melanoma-tilfælde revolutioneret behandlingsmulighederne.

"I dag ordinerer læger et lægemiddel, der er målrettet mod proteinet kodet af BRAF-genet. Dette resulterer i en meget god respons for tumorer, især melanomer, der har denne mutation. Dette er et eksempel på at bruge information fra dit genom og tumorens genom til at ordinere et lægemiddel, der vil være mere effektivt i det specifikke tilfælde."

Denne viden forbedrer markant behandlingsresultaterne. Dette præcisionsniveau i behandlingen understreger værdien af at forstå den genetiske profil af tumorer. I dag hjælper helgenomsekventering af mange kræfttyper og visse komplekse mutationsmønstre klinikere med at træffe behandlingsbeslutninger.

"Jeg forudser, at vi vil se betydelige fremskridt i løbet af de næste to årtier. Men klinikere bruger allerede data på denne måde. Det viser sig, at kræftceller frigiver noget af deres DNA-indhold i blodbanen. Så ved at tage blod og isolere dette DNA, der flyder rundt uden tilknyttede celler, bliver tidlig opdagelse af kræft en af de mest lovende måder at sikre bedre overlevelsesresultater og hjælpe patienter."

Låse op for svar på sjældne genetiske sygdomme

At diagnosticere sjældne genetiske sygdomme var tidligere som at finde en nål i en høstak. Next Generation Sequencing har givet en ny, effektiv løsning, der markant forbedrer evnen til at diagnosticere disse tilstande og hurtigt og præcist behandle de mennesker, der har dem.

"Desværre fødes små børn undertiden med udviklingsproblemer. Når de besøger lægen, kan lægen have svært ved at diagnosticere problemet og dermed finde en behandling. De nye sekventeringsteknikker har lettet den hurtige diagnose af tilstande som fx Menkes sygdom hos helt små børn. Ved at sammenligne barnets DNA med deres forældres DNA, var klinikere i stand til at identificere mutationen inden for få dage," siger Shankar Balasubramanian.

Denne hurtige diagnostiske proces er et eksempel på, hvordan Next Generation Sequencing ændrer mulighederne for behandling af sjældne sygdomme. Ved betydeligt at reducere tiden til diagnose, gør Next Generation Sequencing det muligt for både hurtige og målrettede terapeutiske interventioner, hvilket gør en kæmpe forskel i behandlingsresultatet.

"Denne hurtige proces er især vigtig på neonatal intensivafdeling. Således revolutionerer Next Generation Sequencing allerede tilgangen til sjældne genetiske sygdomme og giver håb if fremtiden om en mere effektiv diagnostik og behandlingsstrategier. Dens integration i sundhedssystemer markerer et betydeligt fremskridt inden for personlig medicin."

Sir David Klenerman og Sir Shankar Balasubramanian. Photo: Millenium Technology Prize.

Gennem pandemien

COVID-19-pandemien understregede den universelle trussel, som infektionssygdomme udgør. Igen var Next Generation Sequencing afgørende for at afkode virussets genetiske kode, hvilket muliggjorde sporing af dets spredning og udviklingen af nye varianter over hele verden.

"En international samarbejde førte til sekventeringen af mere end 1 million SARS-CoV-2-genomer. Dette globale initiativ var afgørende for at forstå pandemiens dynamik og guide verdensomspændende folkesundhedsstrategier," forklarer David Klenerman.

Og anvendelsen af Next Generation Sequencing gik længere end til sporing. Den gjorde det også muligt at forstå, hvorfor visse individer påvirkes mere alvorligt af SARS-CoV-2, og dermed hjælpe i udviklingen af fremtidige vacciner. Denne store mængde genetisk information er nøglen til at bekæmpe ikke kun COVID-19, men også fremtidige infektionstrusler.

"Den omfattende sekventering af SARS-CoV-2 understreger den kritiske rolle, som Next Generation Sequencing spiller i pandemirespons og -beredskab. Det fremhæver også vigtigheden af globalt samarbejde i håndteringen af folkesundhedskriser og potentialet for genomdata i udformningen af fremtidige sundhedsstrategier."

Afterlife

Betydningen af Next Generation Sequencing har langt oversteget de oprindelige drømme David Klenerman og Shankar Balasubramanian havde, da de startede projektet. Den har transformeret retsmedicin og forbedret nøjagtigheden af kriminelle efterforskninger. Den bidrager markant til fremme bioteknologi indenfor landbrugsforskning ved at lette udviklingen af afgrøder, der er mere modstandsdygtige over for klimaændringer og skadedyr, og er meget væsentlig i såvel miljøovervågning og identifikation af verdens faldende biodiversitet.

"Når man som grundforsker er med til at skabe en virksomhed, der er modnet nok, begynder de at indtage forskellige andre roller. Jeg forblev faktisk involveret som videnskabelig rådgiver og konsulent i yderligere 10 år efter, at Illumina opkøbte Solexa. Så har det været svært at finde noget værdifuldt at fokusere efterfølgende ? På et personligt plan taler folk stadig næsten altid til mig om sekventering, mens jeg vil tale om alt det andet, vi har været begejstrede for i de sidste 10–15 år," forklarer Shankar Balasubramanian.

Gennem sin karriere har Shankar Balasubramanian fokuseret på DNA-forskning: først på at forstå den primære sekvens af DNA, hvilket førte til udviklingen af sekventeringsteknologi.

"Som det andet er jeg dykket ned i den epigenetiske verden og opfundet metoder til sekventering af de naturlige kemiske modifikationer på DNA, såsom methylering og hydroxymethylering. Det arbejde startede i 2012 og blev en forløberen til et andet spinout Biomodal Limited, der udvikler teknologi, der fremmer vores evne til at læse disse epigenetiske mærker med største præcision."

Nøglepatologiske træk

Endelig har Shankar udforsket den sekundære struktur af DNA, specifikt de såkaldte fire-strengede G-quadruplex-strukturer. Disse komplekse DNA-strukturer har været kontroversielle, fordi deres eksistens og betydning i levende celler i årevis har været debatteret. Kritikere satte spørgsmålstegn ved deres biologiske relevans og rolle.

"De nyeste gennembrud i det sidste årti bekræfter deres tilstedeværelse i menneskets celler og deres afgørende rolle i reguleringen af genekspression og påvirkning af celleidentitet, især i kræft. Disse strukturer afslører DNA'ets komplekse og fascinerende natur. Jeg har kæmpet med dette problem i 25 år og vil tage det med mig til mit "afterlife", hvis jeg ikke har knækket det."

Ud over sekventering har David Klenermans interesser udvidet sig til at omfatte studiet af proteinafoldnings-sygdomme, såsom Alzheimers og Parkinsons, via nye og stadig mere innovative fluorescensspektroskopi til at observere enkeltmolekyler. Disse bestræbelser sigter mod at forstå de molekylære mekanismer i disse sygdomme bedre og udvikle diagnostiske og terapeutiske strategier.

"Ved at skifte til Alzheimers og Parkinsons forskning anvendte vi lignende principper for højopløselig molekylær analyse, men denne gang med fokus på proteiner i stedet for nukleinsyrer. Vi brugte fluorescensteknikker til at studere fejlfoldning og aggregerring af proteiner, som er de nøglepatologiske træk i begge sygdomme. På denne måde håber vi at afsløre mekanismerne, der fører til disse neurodegenerative sygdomme," siger David Klenerman.

Professor David Klenerman. Foto: Nathan Pitt, University of Cambridge.

Prøvede ikke at gøre noget nyttigt

Hvad der bogstaveligt talt startede med en idé tegnet på et stykke papir i Panton Arms i 1997, er i dag ført til indtil flere revolutioner. For Balasubramanian og Klenerman er dette et stærkt vidnesbyrd om, hvor væsentlig grundforskning er, og hvordan det, hvis det implementeres godt, kan have en enorm indvirkning.

"Videnskabsmænd, der arbejder sammen, kan løse store problemer i samfundet. Jeg synes, det burde være særlig tydeligt netop nu, med COVID-19-pandemien kun et par år bag os. Vi skal alle tænke over, hvor videnskaben kan gå hen, men det er lige så vigtigt at indse, at ideen kom fra grundforskning. Så budskabet er: hvis du ønsker den næste gennembrudsteknologi, skal du finansiere grundforskning."

Hvordan man optimalt fremmer innovation er et stort debatemne verden over. Ifølge Shankar Balasubramanian og David Klenerman er der ikke noget enkelt rigtigt svar på dette. De er dog bekymrede over den tendensen til at opfordre folk på universiteter til at engagere sig mere og mere i anvendt eller translational forskning.

"Min holdning er, at det nok ikke ville være det første, jeg ville bruge mine ressourcer på. Vores historie begyndte med grundforskning. De bevillinger, der finansierede det grundlæggende arbejde, havde ingen anvendelse i beskrivelserne. Vi forsøgte ikke engang at gøre noget nyttigt. Det var bare nysgerrighed, der drev det. Det handler ofte om observationer, men også om konteksten, hvori observationen blev lavet, og den styrer ting i en bestemt retning. Og disse kan føre til uventede og undertiden monumentale resultater," forklarer Shankar Balasubramanian.

Grib chancen

Shankar Balasubramanian er bekymret for, hvis organisationer tvinger universitetsforskere til kun at forfølge "nyttig" forskning, at projekter være så veldefinerede, at de bliver kortsigtede og inkrementelle. 

"Det er usandsynligt at de vil være transformerende. Så jeg understreger altid vigtigheden af at styrke finansieringen af grundforskning, hvis du ønsker at skabe ægte innovationer. Uden stærk støtte til grundforskning vil vores innovations-pipeline hurtigt tørre ud."

Lige så vigtigt er det, hvem du beslutter at finansiere. Solexa-rejsen begyndte, da Shankar Balasubramanian og David Klenerman var relativt unge og mere forberedte på at tage risici, end de er nu.

"Jeg vil især sige til de unge forskere derude: tag chancer og forsøg at identificere og tackle store spørgsmål, som du føler kan have en betydelig indvirkning. Chancer som den vi fik, er sjældne, men hvis du ser dem i det, du laver, anbefaler jeg meget stærkt til at gå efter det og give det en chance. Det værste, der kan ske, er, at du måske fejler. Og så prøver du bare igen," konkluderer David Klenerman.