EN / DA
Foto: Pexels
Krop og sind

Forskere kan forudsige om mutationer fører til kræft

Om få år vil alle rutinemæssigt kunne få undersøgt deres gener og få at vide, hvordan de adskiller sig fra flertallets. Endnu ved videnskaben dog ikke, om ændringer er betydningsløse, eller om der er grund til bekymring. Danske forskere har nu udviklet en metode, der kan forudsige, hvordan mutationer påvirker det, som generne koder for - nemlig vores proteiner. Allerede nu kan de forudsige om ændringer i et specifikt gen fører til udvikling af tarmkræft.

3 milliarder tegn. Så mange er der i ét menneskes genetiske kode. Mere end 99 af 100 tegn er dog ens i alle mennesker. De små forskelle er dem, der gør os forskellige fx mand/kvinde, høj/lav eller sort/hvid, men de små genforskelle kan også gøre os syge. Nu har danske forskere udviklet et metode, der kan forudsige om genændringer er betydningsløse eller sygdomsfremkaldende.

”Hvor tidligere metoder kun har kunnet sammenlignet DNA-sekvenser hos sunde og raske og udpeget områder af potentiel vigtig betydning, har vi tage skridtet videre. Med vores nye metode kan vi ud fra genkoden forudsige, hvordan de proteiner, som cellen producerer ud fra generne, folder i tre dimensioner, og dermed om de fungerer korrekt.” forklarer en af studiets hovedforfattere Kresten Lindorff-Larsen fra Linderstrøm-Lang Centret for Proteinvidenskab på København Universitet.

Forskerne brugte deres nye model til at forudsige, om mennesker bliver ramt af det såkaldte Lynch syndrom – en arvelig og potentielt dødelig tarmkræftsygdom. Hvis sygdommen diagnosticeres tilstrækkeligt tidligt, og patienten dermed kan følges ved jævnlig kontrol, kan man mindske risikoen for udviklingen af kræft.

Fjerner usikkerhed om potentiel kræft

Man ved allerede i dag, at sygdommen skyldes mutationer i gener, der koder for proteiner, der er med til at reparere fejl i vores DNA. Et af disse proteiner hedder MSH2, og man har hidtil ikke kunnet forudsige, om de enkelte mutationer i MSH2 var betydningsfulde. 

Hvis en genetisk undersøgelse finder mutationer i MSH2, har man derfor ofte måttet leve med stor usikkerhed og jævnlige kontroller for at se om sygdommen udviklede sig, eller om mutationerne bare er del af den naturlige variation mennesker imellem.

”Der er jo små forskelle mellem alle menneskers genom. Vi kan nu forudsige, om den enkeltes ændringer i genkoden for MSH2-proteinet faktisk får betydning for, om MSH2-proteinet fungerer i cellen, eller om det er defekt og dermed gør os syge.”

Grunden til, at MSH2 er så betydningsfuldt, er at proteinet netop hjælper til at reparere andre af de andre små genfejl, der naturligt opstår gennem vores liv. Så hvis proteinet er defekt, rettes fejlene ikke i tilstrækkelig grad. Derfor vokser risikoen for, at der opstår kræft voldsomt.

”Ændringer i den genetiske kode kan føre til ændringer i den tredimensionelle struktur af MSH2-proteinet. Og hvis ændringerne sker de forkerte steder i MSH2, ændres den tredimensionelle struktur. Det kan cellen registrere, og derfor nedbryder den proteinet. Uden MSH2-proteinet kommer cellen til at mangle en vigtig kontrolfunktion mod, at der opstår kræft.”

3D-strukturen af reparationsproteinet, MSH2. Mutationer forbundet med tyktarmskræft er fordelt i alle områder af MSH2. Mutationer i MSH2 kan føre til, at genmutationer i andre gener ikke som normalt rettes, hvilket øger den samlede risiko for kræft (Wikipedia)


Kan anvendes universelt

Den nye metode bygger på en avanceret computerberegningsmodel, der indregner alle molekylære kræfter, der findes mellem enkeltatomer. Det er der kræfter, der holder proteinernes tredimensionelle struktur på plads. Programmer kan derfor også forudsige, hvordan ændringer af enkeltatomer kan ændre hele proteinstrukturen, og dermed om proteinet er intakt.

”Molekyler vil altid søge mod den laveste energi-form. Vi kan nu beregne, hvilken form et protein med tusindvis af atomer set vil vælge. Nogle gange kan et enkelt atom ændre strukturen af hele MSH2-proteinet. Andre gange kan indtil flere ændringer være betydningsløse. Det nye er, at vi med vores system ikke længere skal gætte, men derimod kan basere vores forudsigelser på systematiske undersøgelser af de kræfter, som holder proteinerne sammen.”

Forskernes datasæt omfatter forudsigelser for samtlige 16.245 mulige varianter af MSH2-proteinet, hvor en enkelt aminosyre er blevet udskiftet med en anden. Udover stor systematik og stor viden om proteiners biofysik, er det dog især den danske forskningsgruppes kobling mellem udvikling af beregningsmodellen og konkrete studier af, hvordan de forskellige proteiner opfører sig i celler, der gør deres metode potentielt revolutionerende.

”I modsætning til andre grupper har vi taget udgangspunkt i enkeltgener for bedst at kunne forstå de fundamentale cellulære mekanismer, og dermed bedre forudsige hvordan mutationerne giver ophav til sygdom. Det betyder, at vi nu står både med en forståelse og med en beregningsmodel, som vi nu kan bruge i forbindelse med mange andre genetisk betingede sygdomme og dermed hjælpe det enkelte menneske til at få sikkerhed for, om de har genetisk anlæg for en bestemt sygdom,” slutter Kresten Lindorff-Larsen.

Artiklen “Predicting the impact of Lynch syndrome-causing missense mutations from structural calculations” er udgivet i PLOS Genetics. Hovedforfatterne Kresten Lindorff-Larsen og Rasmus Hartmann-Petersen har modtaget støtte fra Novo Nordisk Fonden til projekterne ”Studier af Funtionel Proteindynamik”, “Protein Optimization” og ” Strukturel stabilitet og proteinnedbrydning i en arvelig stofskiftesygdom.”

Kresten Lindorff-Larsen
Professor
The main focus of our research is to study the relationship between protein sequence, structure, folding, dynamics and function. We study this by integrating computational methods with experimental studies, to understand how the ability of proteins to change their shape help modulate, or indeed determines, their function. Our research is highly interdisciplinary bridging from basic aspects of biophysics and statistical mechanics to protein chemistry, biochemistry, cell biology and genetics. My group is highly international and cross-disciplinary with most students having an additional supervisor with an eperimental background. Thus, my group is part of both the Protein Biology Group and the Structural Biology and NMR Laboratory.
Rasmus Hartmann-Petersen
Professor
Our research activity is primarily centered on intracellular protein degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. The ubiquitin-proteasome system is highly conserved and is the major pathway for intracellular proteolysis in all eukaryotic cells. Accordingly, ubiquitin-dependent protein degradation plays a pivotal role in the turnover of key regulatory proteins involved in a series of cellular processes, including cell cycle control, signal transduction, and protein folding. For a number of years a focus area for us has been how abnormal or misfolded proteins are targeted for degradation. To this end, we use fission yeast and mammalian cells in tissue culture as model systems, combined with a series of genetic, biochemical and molecular cell biological methods. In addition, we collaborate closely with a number of other research groups both in Denmark and abroad.