Vejen ud af overvægt går enten via at indtage færre kalorier eller brænde flere af. Et våben til det sidste er det såkaldte brune fedtvæv, der har høj forbrænding, men det har mennesker desværre kun lidt af. Ved grundigt at analysere proteinændringer har forskere opdaget, hvordan kuldechok kan aktivere hvidt fedt og omdanne det til brunligt fedt. De håber, at man over tid kan justere disse mekanismer kunstigt, så man ikke behøver at fryse for at tabe sig.
De fleste kender nok fornemmelsen af at gå ind under en lidt for kold bruser eller kaste sig ud i koldt vand. Vores celler mærker på samme måde chokket, men i stedet for at skrige højt, så kickstarter de en række processer. Når det gælder fedtceller, fører det blandt til, at antallet af cellens små kraftværker – mitokondrier – forøges, og herved forøges forbrændingen også. I praksis kan det ses ved, at fedtvævet ændrer farve fra hvid til brun – en ombygningsproces, som hedder bruning – og det farveskift jagter metabolismeforskere i disse år.
”Vores håb er, at vi kan lære at forstå de processer så godt, at vi også kan lære at justere forbrændingen i cellerne. I vores nye studie af mus kan vi se, at musene udtrykker et bestemt kuldechok-protein, der ser ud til at have afgørende betydning for, om vævet skifter fra hvidt til brunt. Endnu forstår vi ikke helt de molekylære mekanismer bag, men vi kan se, at proteinet induceres hurtigt af kulde i brunt fedt og i de hvide fedtdepoter, der har potentiale til at opnå de egenskaber, som det brune fedt har. Hvis vi kan forstå de mekanismer, hvormed dette protein bidrager til at fremme et sundt fedtvæv, kan det måske hjælpe med til at undgå svær overvægt og type 2-diabetes,” forklarer medforfatter lektor Brice Emanuelli fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.
Kan skrue op og ned
I deres nye forskning ønskede forskerne at undersøge, hvad der sker i fedtvæv hos almindelige mus, når man fremprovokerer bruning af det hvide fedt. Musene levede under normale temperaturforhold ved 29°C, indtil forskerne pludselig sænkede temperaturen til 5°C. Samtidig fulgte de tæt, hvad der skete med musenes fedtvæv, for at se om kulden fremprovokerede en reaktion.
”Vi målte ændringer i proteinmængder i fedtvævet på et 3-ugers tidsforløb, hvor kulde omdannede det hvide fedt til bruntlignende fedt. At udsætte musene for kulde ændrede fedtvævets proteinprofil dramatisk, og vi fandt ud af, at ét af disse, YBX1 (Y box binding protein 1), blev induceret tidligt, hvilket især fangede vores opmærksomhed,” siger Brice Emanuelli.
En af grundene til, at forskerne valgte at fokusere på YBX1, var dels, at DNA-koden for proteinet evolutionært kan relateres til både bakterier og mennesker. Når evolutionen bevarer sekvenser og strukturer, tyder det nemlig på, at der er tale om velfungerende og væsentlige funktioner. En anden grund var YBX1’s meget bemærkelsesværdige aktiveringsmetode.
”Der har i forskningskredse i årtier været fokus på såkaldte varmechok-proteiner, der aktiveres, hvis celler udsættes for kraftig varme, men YBX1 er et af de mere sjældne kuldechok-proteiner, der specifikt aktiveres af kulde. Derfor besluttede vi at undersøge, hvad der skete, hvis vi skruede op eller ned for mængden af proteinet,” fortæller Brice Emanuelli.
Ved hjælp af såkaldte small interfering RNA's (siRNA), der kan nedsætte eller helt fjerne udtrykket af bestemte gener, samt CRISPR-medieret induktion af de samme proteiner, lykkedes det forskerne at se, hvad der skete, hvis der var meget eller slet intet af YBX1-proteinet.
”Evidens viser, at YBX1 spiller en væsentlig rolle i at transformere hvidt fedt til brunt fedt. Musenes fedtceller blev ikke brune, hvis vi fjernede YBX1, mens de var mere brune og metabolisk aktive, når der var meget YBX1 til stede,” siger Brice Emanuelli.
Multifunktionelt protein
Den nye forskning er særdeles spændende, da stimulering af bruning i hvidt fedtvæv er en lovende måde at forbedre metabolisk sundhed. Indtil nu har de molekylære mekanismer været stort set ukendte, men med det nye indblik i, hvordan fedtvæv reagerer på kulde, har forskningen fået vigtig viden om, hvordan fedtvævet kan stimuleres til at forbrænde mere – i hvert fald hos mus.
”Blandt en kerne af 44 transskriptionelle regulatorer, der er akut reguleret af kulde, er YBX1 én af de nøglefaktorer, som vi søgte at opdage, og vi vil undersøge, hvordan den er reguleret, om YBX1 spiller en lignende funktion hos mennesker, og især om YBX1 eller nogle af de cellulære processer, det regulerer, kan påvirkes på en fornuftig og sikker måde,” forklarer Brice Emanuelli.
YBX1 er muligvis ikke den oplagte kandidat til direkte regulering, da den er involveret i flere biologiske processer, såsom undertrykkelse af proteintranslation, RNA-stabilisering og splejsning, DNA-reparation, regulering af transskription og RNA-sammensætning af ekstracellulære exosomer. YBX1 øger tumorvækst i forskellige typer af kræft og er derfor et potentielt lægemiddelmål i kræftbehandling. Men det er også involveret i cellulær aldring og bestemmelse af cellernes skæbne. Forskerne mener derfor, at det er nødvendigt at forstå de molekylære mekanismer, der ligger til grund for dens virkemåde i fedtceller, for at afdække lovende alternative tilgange til at påvirke fedtstofskiftet.
”Aktivering af hvidt fedt har et enormt potentiale til at kunne bekæmpe fedmeepidemien, og YBX1 er derfor helt central for at forstå mekanismerne bag processen. Vi vil nu arbejde videre med at prøve at forstå, hvad YBX1 gør, og om der findes andre koblede mekanismer, som vi kan justere på for at stimulere bruning af fedtvæv, uden at påvirke andre centrale mekanismer i cellen,” lyder det afslutningsvis fra Brice Emanuelli.
