EN / DA
Foto: Shutterstock
Sygdom og behandling

Kemisk fingeraftryk kan redde dødeligt syge

I fremtiden vil medicin ikke kun blive skræddersyet, så den passer til en persons genetiske profil. I en ikke så fjern fremtid vil man selv kunne teste spyt, hud, afføring, åndedræt og urin og få oplysninger om sygdomme, og om hvilken kost, der er god for en. En forsker fra USA har allerede udviklet en metode, der kan tegne en kemisk og biologisk profil af ting i vores hverdag som planter, telefoner – ja endda vores egen hud.

Når hun rejste sig, steg hendes puls fra 55 til 180 på ingen tid. Derfor kunne den 39-årige kvinde, der ellers var velfungerende og i god form, ikke andet end at forholde sig i ro. Hun havde allerede én gang været døden nær, da hendes hjerte stoppede. Lægerne havde gjort alt, hvad de kunne, men kunne ikke finde årsagen. Den fandt den amerikansk forsker Pieter Dorrestein til gengæld.

”Vi var så heldige, at hun havde deltaget i et klinisk forsøg få år inden, hvilket betød, at vi havde prøver fra hende, så vi kunne kigge på hendes kemiske og biologiske profil før og nu. Derfor kunne vi med vores screeningsteknik se, hvad der havde ændret sig. Dét, lægerne mente var et hjerteproblem, kunne vi se var en infektion med bakterien Chlamydophila pneumoniae,” forklarer professor Pieter C. Dorrestein fra Skaggs School of Pharmacy på University of California, San Diego.

Bakterierne havde ikke kun angrebet kvindens hjerte men hele kroppen, inklusive lunger og hjerne. Da bakterierne lever inde i cellerne, var det dog svært at opdage. Derudover kan bakterierne lamme celler, og det var præcis, hvad der skete, når kvinden stod op. Heldigvis kan en sådan bakteriel infektion behandles med almindelige antibiotika, og den alvorligt syge kvinde er i dag næsten helt helbredt.

Tusindvis af toppe

Rapid Response Precision Microbiome har Dorrestein og hans kollega Rob Knight døbt metoden, hvor biologer, kemiker og computereksperter sammen tegner en kemisk profil af de mikroroganismer, der findes i og på en persons krop – i mikrobiomet. Forskerne sigter mod at gøre det til en rutinemæssig analyse, der kan udføres på mindre end 48 timer.

Analysen af molekylerne i mikrobiomet sker ved hjælp af massespektrometri. Efter at prøverne, der skal undersøges, er behandlet kemisk, bombarderes de med helium-kerner, hvilket slår store molekyler i mindre stykker. For at adskille stykkerne accelereres de gennem et magnetfelt. Jo større massen og jo lavere ladningen er, desto længere svæver molekylerne. Forskerne ender derfor med et spektrum med tusindvis af toppe – én for hvert molekyle.

"Så begynder det store detektivarbejde. En enkelt bakterie indeholder tusinder af forskellige molekyler og dermed mindst lige så mange toppe i et massespektrum. Hver type bakterie har på den måde en hel specifik molekylær profil – en unik stregkode om man vil, men når man kigger på et helt mikrobiom på én gang, er alle de stregkoder jo blandet sammen. Derfor er det vanskeligt at tyde præcis, hvilke stregkode og dermed bakterier det enkelte mikrobiom indeholder.”

Tomater i 3D

Selv om forskerne lige nu kun kan tyde omkring 2 % af toppene i spektrene, var det alligevel nok til at løse gåden om den 39-årige kvindes mystiske infektion. Potentialet er derfor enormt, hvis det kan lykkes at tyde de øvrige 98 %, og det er da også målet for det fremtidige system.

"Vi har oprettet webstedet Global Natural Products Social Molecular Networking, hvor alle forskere kan lægge deres viden om de molekyler, som de enkelte toppe refererer til. På denne måde kan vi gradvist få den nødvendige viden, så vi kan blive bedre og bedre til at afkode de enorme massespektre. "

Endnu mere nyskabende er forskningen, fordi Pieter Dorresteins team har valgt at koble den massespektrometriske metode til 3D-skanning og billeddannelse. Forskerne skannede for nylig en tomatplante og undersøger for øjeblikket, hvordan mikrobielle samfund på planten og deres kemi påvirker planternes sundhed. Efter at have 3D-skannet tomatplanten, skar forskerne den i mindre stykker og analyserede hvert stykke massespektrometrisk.

”Det giver os et billede af, hvor forskelligartede typer af interaktioner, der finder sted på og i planten, afhængig af om det er blade, stængler eller knolde. Vores håb er, at analysen fx kan give os en ide om, hvilke mikrobielle interaktioner, der finder sted i knoldene. Hvis vi kan det, kan vi måske også påvirke dem til fx at gro bedre under tørkelignende forhold blot ved at tilsætte nogle bakterier, der kan hjælpe dem.”

Endnu lang vej

En lignende tilgang har forskerne også brugt på både mennesker og mus. Da man ikke som med planterne ville skære dem i mindre stykker, foregik analysen i stedet ved at bruge podninger fra huden eller biopsier. Resultaterne var dog mindst ligeså opsigtsvækkende. Da 90% af de celler, der udgør vores organer, faktisk er mikroorganismer, spiller bakterier nemlig en langt større rolle i vores liv, end vi troede.

"Mikrobielle samfund er unikke. For eksempel er de naturlige bakterier på vores hud meget vigtige for vores immunsystem, og hvis vi fjerner dem ved for eksempel at vaske vores hænder overdrevent, risikerer vi at slå vores immunforsvar ud af balance. Vores teknik kan naturligvis også bruges til at opdage, hvornår nye bakterier invaderer vores naturlige bakterielle flora. I nogle tilfælde er det ikke godt for os, som det ses af den 39-årige kvinde, mens det i andre tilfælde kan være en fordel.”

Teknikken er dog stadig for tidskrævende og langsom til at bruge klinisk. Analysen af den 39-årige kvinde tog for eksempel 21 personer to dage, hvor de arbejdede i døgndrift, men forskerne har nu vist, at det er muligt, og arbejder med at effektivisere processerne, så metoden kan udføres hurtigere og nemmere i fremtiden.

"Når vi en dag har en større videnbase og mere effektiv søgemaskiner, vil analysen kunne udføres rutinemæssigt af alle. Vi kan dog allerede nu få gavn af metoden til bedre at kunne forstå, hvordan mikroorganismer påvirker menneskers med hensyn til fedme, allergi og mange andre forhold."

Pieter Dorrestein holdt i maj 2017 oplæg på Copenhagen Bioscience Conference "Data-driven Biotechnology - Bench, Bioreactor and Bedside" - et initiativ fra Novo Nordisk Fonden. Artiklen “Mass Spectrometry Based Molecular 3D-Cartography of Plant Metabolites” udkom i Frontiers of Plant Science i marts 2017 og “Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis” udkom i Science Translational Medicine i Februar 2017.

Pieter C. Dorrestein
Professor
Our work aims to develop new mass spectrometry based methods to understand the chemistry of microbes, our microbiome and their ecological niche. In short, we develop tools that translate the chemical language between cells. This research requires the understanding of (microbial) genomics, proteomics, imaging mass spectrometry, genome mining, enzymology, small molecules structure elucidation, bioactivity screening, antibiotic resistance and an understanding of small molecule structure elucidation methods. The collaborative mass spectrometry innovation center that he directs is well equipped and now has twelve mass spectrometers, that are used in the studies to investigate capture cellular chatter (e.g. metabolic exchange), metabolomics, metabolism and to develop methods to characterize natural products. These tools are used to defining the spatial distribution of natural products in 2D, 3D and in some cases real-time. Areas of recent research directions are capturing mass spectrometry knowledge to understand the microbiome, non invasive drug metabolism monitoring, informatics of metabolomics, microbe-microbe, microbe-immune cells, microbe-host, stem cell-cancer cell interactions and diseased vs. non-disease model organisms and the development of strategies for mass spectrometry based genome mining and to detect and structurally characterize metabolites through crowd source annotation of molecular information on the Global Natural Products Social Molecular Networking at http://gnps.ucsd.edu through the NIH supported center for computational mass spectrometry that is co-developed with Nuno Bandeira. A more detailed biography can be found in this Nature article http://www.nature.com/news/the-man-who-can-map-the-chemicals-all-over-your-body-1.20035