EN / DA
Sygdom og behandling

Her sætter både herpes og corona deres angreb ind på kroppen

Forskere har identificeret den del af immunforsvaret, som både herpes- og coronavirus er nødsaget til at sætte ud af spillet for at kunne inficere kroppen. Opdagelsen kan på sigt ruste os bedre til fremtidens pandemier.

Når herpes skal inficere hjernen, skal den først sætte en nøgledel af kroppens immunforsvar skakmat. Ellers bliver den elimineret med det samme.

Forskere fra blandt andet Aarhus Universitet har for nylig identificeret den del af immunforsvaret, som herpes sætter sit angreb ind på.

Coronavirus og formentlig mange flere virus angriber samme del af immunforsvaret, så hvis forskere kan lave medicin, som fjerner dette primære våben fra virussernes arsenal, kan vi være bedre rustet til at bekæmpe potentielt set alle virus og pandemier i fremtiden.

"Virus fra influenza og herpes til corona angriber kroppens celler efter nogle overordnede principper. Virus er nødt til at hæmme immunforsvaret for ikke at blive elimineret, og her har vi identificeret det sted i immunforsvaret, hvor herpes sætter sit angreb ind. Det er samtidig det sted, hvor corona angriber, så der er muligvis tale om en helt generel strategi, der kan være interessant at kigge nærmere på i en lægemiddelsammenhæng," fortæller en af forskerne bag det nye studie, professor Søren Riis Paludan fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.

Forskningen er publiceret i The Journal of Experimental Medicine.

Sætter dele af immunforsvaret ud af spil

Immunforsvaret består overordnet af to komponenter.

• Det medfødte immunforsvar, der reagerer med det samme på udefrakommende trusler i form af blandt andet virus.

• Det adaptive immunforsvar, der først skal lære truslerne at kende.

I forbindelse med en infektion skal en hvilken som helst virus altså omgå det medfødte immunforsvar først for overhovedet at have en chance for at kunne inficere et menneske.

I tidligere studier har forskere slået fast, at den del af det medfødte immunforsvar, som håndterer infektioner med virus, hedder cGAS-STING. Man kan kalde det for cellernes politimand.

cGAS-STING fungerer ved at identificere frit DNA i vores celler. Cellernes DNA er normalt isoleret i cellekernen, og hvis der er DNA uden for cellekernen, kan det være et tegn på, at der er kommet virus ind i cellen.

cGAS-STING lokaliserer det frie DNA og igangsætter et immunrespons, og det er den funktion, som virus skal lukke ned for.

"Hvis ikke virus får blokeret hurtigt nok for det medfødte immunforsvar, kan den ikke etablere en infektion, og i dette studie har vi undersøgt, præcis hvordan herpesvirus gør," forklarer Søren Riis Paludan.

Søren Riis Paludan har sammen med sine kollegaer tidligere etableret denne rolle hos cGAS-STING i forbindelse med en herpesinfektion, men immunforsvarets politimand har den samme funktion ved alle andre virusinfektioner.

Virus deaktiverer cellernes immunforsvar

I studiet har forskerne undersøgt herpesinfektioner i cellekulturer og hjernen hos mus.

Herpes kendes bedst som det virus, der giver forkølelsessår, men virus kan faktisk også inficere hjernen i sjældne tilfælde.

Forskerne lavede den hypotese, at når nu cGAS-STING er så vigtig i forhold til virus' muligheder for at inficere en celle, vil virus også have udviklet våben rettet direkte mod cGAS-STING.

Hypotesen efterprøvede forskerne i studiet.

For det første lavede forskerne en masse mutanter af herpesvirus, som havde fået slået forskellige gener i stykker. Målet var at se, hvilke gener der spillede en rolle for virus' evne til at omgå cGAS-STING.

Her fandt de, at en mutant, der havde fået ødelagt et specifikt gen (VP1-2) for en såkaldt deubiquitinase, aktiverede cellernes immunforsvar i langt højere grad, hvilket pegede på, at det havde fået ødelagt sit primære våben.

"En deubiquitinase fungerer ved at fjerne såkaldte ubiquitiner fra proteiner, og i tilfældet med cGAS-STING er ubiquitinerne med til at aktivere immunforsvarets politimand," forklarer Søren Riis Paludan.

Mekanisme gælder også i menneskers hjerneceller

Videre forsøg med mus viste, at de muterede herpesvirus heller ikke var i stand til at etablere en infektion i mus.

Et sidste forsøg med mus, der havde fået ødelagt cGAS-STING, viste, at når den del af immunforsvaret var slået ud, kunne selv de virus, som havde fået ødelagt deres deubiquitinase, inficere musene.

Endelig lavede forskerne et forsøg med dyrkede hjerneimmunceller fra mennesker, og også her fandt de, at en infektion med deubiquitinaseløse herpesvirus resulterede i et meget stærkt immunrespons.

"Det primære resultat er, at vi har fundet den del af immunforsvaret, som herpes er nødt til at sætte ud af spillet for at inficere hjernen, og vi har også fundet ud af, hvordan den gør," siger Søren Riis Paludan.

Kan være universelt mål for medicin

Den nye opdagelse har både små og store perspektiver.

Søren Riis Paludan peger blandt andet på det interessante i, at både herpes og coronavirus hæmmer cGAS-STING, når de inficerer kroppen.

Det indikerer, at angrebsmekanismen muligvis gælder for et bredt spektrum af vira, og det dermed er et godt sted at sætte ind i forhold til at lave medicin, der kan beskytte mod mere end bare herpes eller influenza.

Samtidig har interaktionen mellem virus og cGAS-STING aldrig været brugt som mål for medicin.

Eventuel medicin kan potentielt set være målrettet to forskellige mål, men Søren Riis Paludan hælder mest til den ene.

"Det nemmeste vil være at booste cGAS-STING, men det er for farligt, da det kan aktivere inflammation i hele kroppen. Den anden mulighed er at lave medicin, som er målrettet den deubiquitinase, som virus bruger til at sætte cGAS-STING ud af spillet. Det er heldigvis et enzym, og enzymer er generelt noget, som vi godt kan lide at udvikle medicin mod. Helt generelt kan der være en idé i at finde mål i virus, som er universelle i forhold til virus' måde at hæmme immunforsvaret. Det kan vi muligvis få gavn af i forhold til at modvirke pandemier i fremtiden," siger Søren Riis Paludan.

HSV1 VP1-2 deubiquitinates STING to block type I interferon expression and promote brain infection” er udgivet i Journal of Experimental Medicine. Søren Riis Paludan modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet “Novel mechanisms of early defense against virus infections.”

Søren Riis Paludan
Professor
The early interactions between a pathogen (e.g. virus) and the immune system are of central importance for the eventual outcome – pathology and disease versus clearance and reestablishment of homeostasis. In my laboratory we are interested in understanding the early events that occur during immunological challenge, and to characterize the impact on the control of infections. The innate immune system utilizes pattern recognition receptors to sense infections and to induce antimicrobial responses. In the case of virus infections, the type I interferons are particularly well-described to have strong antiviral activity. However, type I interferon can also cause significant pathology, and there is increasing appreciation of antiviral activities, which are independent of type I interferon. We seek to understand the mechanisms involved in both interferon-dependent and –independent antiviral immunity, and the interactions between these activities. Since many immunological phenomena occurring during viral infections are also involved in the pathology of non-communicable diseases, e.g. autoinflammatory diseases, we are also interested in uncovering the immunological basis for a panel of human pathologies.