EN / DA
Kost og livsstil

Forskning afslører, hvordan motion kan holde os raske

Motion og muskeltræning er godt for meget. De forebygger kræft og hjerte-kar-sygdomme og, hos personer med type 2-diabetes, stabiliserer de blodsukkeret. Derfor har forskere i årtier forsøgt at forstå, hvad der gør træning så gavnligt. Ny forskning afdækker de molekylære mekanismer, og håbet er, at mennesker der har vanskeligt ved at træne i fremtiden vil kunne stimuleres kunstigt, så de alligevel kan nyde godt af de mange nyttige sundhedseffekter.

Pulsen stiger, sveden drypper og åndedrættet bliver kort. Selv om motion er hårdt, ved vi, at det også er godt, men hvorfor er uklart. Forskere har i årtier prøvet at forstå de molekylære mekanismer, som fremkalder store metaboliske reaktioner i muskler, der er med til både at optimere atletiske præstation og forebygge og behandle aldrings- og livsstilsrelaterede sygdomme, som fx type 2-diabetes.

”Personer med type 2-diabetes får ikke som andre raske hjælp fra insulin til at optage glukose fra blodet ind i musklerne. Hvis de dyrker motion bliver glukose alligevel optaget via transportproteinet glukose transportør type 4 (GLUT4). Det er dog først med vores nye eksperimenter, at vi er begyndt at forstå, hvordan muskelsammentrækninger stimulerer den transport. Nu håber vi at kunne finde en metode til at stimulere de samme mekanismer kunstigt, så vi kan hjælpe de mennesker, der ikke fysisk har mulighed for at træne,” forklarer forskningsgruppeleder Thomas E. Jensen, der er lektor på Institut for Idræt og Ernæring på Københavns Universitet.

Afgørende link til sundhedseffekter

Forskere har været på en lang og kompliceret jagt på de mekanismer, der giver motion det samme stabiliserende effekt på blodsukkeret som insulin hos type 2-diabetikere. I mere end 60 år har forskere forsøgt at forstå, hvordan glukose bliver transporteret ind i musklerne, da det er afgørende for at holde blodsukkeret nede. Hos personer uden diabetes hjælper insulin til i processen, men hos mennesker med diabetes, hvor enten insulin ikke virker optimalt (insulinresistens) eller kroppen ikke producerer nok, har musklerne brug for andre mekanismer.

”Vores mål var derfor at prøve at forstå den insulinuafhængige transport af glukose ind i musklerne via GLUT4: det vil sige, hvordan brugen af musklerne i den intakte organisme under fysisk aktivitet stimulerer denne transport. Det har været vist i laboratorieforsøg på muskelfibre dyrket udenfor kroppen, at frie iltradikaler – reaktive iltforbindelser – er vigtige signaler til at øge transporten, men om det også er tilfældet når muskler sidder i deres rette element inde i kroppen, og hvor de frie iltradikalerne kommer fra, har været svært at undersøge rent teknisk.”

Forskerne brugte derfor nye teknikker til at undersøge mekanismerne i mus og mennesker. Ved at kombinere avanceret mikroskopi, genetiske biosensorer, genmodificerede musemodeller og muskelbiopsier fra mennesker, lykkedes dem for første gang at undersøge sammenhængen mellem glukoseoptagelsen i musklerne og de forskellige formodede kilder til produktionen af frie iltradikaler under muskelarbejde, svarende til en løbetur på 20–30 minutter i rask tempo.

”Vi især fokuserede på NADPH oxidase 2 (NOX2)-enzymet, som netop producerer de frie iltradikaler. Motion øgede iltradikal produktion via NOX2 i både mus og mennesker, og da vi fjernede NOX2 i mus, mistede musene samtidig de positive effekter af motion på glukoseoptagelsen. Så i forbindelse med moderat fysisk aktivitet er NOX2-enzymet umiddelbart den primære kilde til produktionen af de frie iltradikaler der er nødvendige for at transportere glukose ind i muskelcellerne.”

Frie iltradikaler skal tæmmes

Det lykkedes endda forskerne at fastslå endnu flere detaljer omkring de præcise molekylære mekanismer som producerer de gavnlige effekter af motionen på stabilisering af blodsukkeret. Eksempelvis at NOX2-enzymet kun fungerer ved tilstedeværelsen af to andre proteiner, Rac1 og p47phox, og denne viden kan vise sig at være nøglen til at gøre den ny forskning anvendelig.

”Hvis vi skal lære at forstå hvorfor og især at simulere hvordan fysisk aktivitet hjælper mennesker med diabetes, hjerte-kar-sygdomme eller kræft, er vi nødt til at forstå de helt små detaljer. De bliver afgørende, når vi skal finde målene for fremtidige lægemidler, så vi kan hjælpe mennesker, der ikke har mulighed for at dyrke motion med alligevel at få de gavnlige effekter af motionen.”

Hvis målene som fremtidige lægemidler er rettet imod spiller en for central rolle i kroppen, er det nemlig muligt, at lægemidlerne ikke kun har de positive effekter men også andre negative bivirkninger. Eksempelvis ved forskere allerede i dag, at produktionen af de samme frie iltradikaler, der gavner tilpasninger til fysisk aktivitet, er kronisk forhøjede blandt mennesker med en række sygdomme. Her kan de frie iltradikaler gøre skade på celler og ligefrem ødelægge dem, hvis de ikke tæmmes i kroppen.

”Hormese er et koncept hvor en mindre stress-påvirkning, her i form af stigningen i frie iltradikaler under motion, udløser en række sundhedsmæssigt gavnlige tilpasninger, mens overproduktion af iltradikaler – oxidativt stress – medvirker til en række sygdomme og måske endda aldring. Det sidste er jo grunden til at mennesker spiser antioxidanter, der eliminerer frie iltradikaler. Sjovt nok styrker regelmæssig motion også mange af kroppens egne antioxidant-mekanismer, hvilket gør kroppen mere modstandsdygtig overfor oxidativt stress. Det nye er, at vi nu kan skelne imellem de forskellige kilder til frie iltradikaler i muskelceller inde i kroppen i stedet for bare at se på hele cellen. En mere detaljeret forståelse er et vigtigt skridt på vejen til en fundamental forståelse hvordan de frie iltradikalernes bidrag til sundhed og sygdom og vil måske på sigt muliggøre udviklingen af lægemidler der stimulerer nogle af de positive effekter af motion.”

Cytosolic ROS production by NADPH oxidase 2 regulates muscle glucose uptake during exercise” er udkommet i Nature Communications. Thomas E. Jensen modtog i 2015 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Understanding skeletal muscle plasticity in health and disease” og har i 2019 modtaget bevillinger fra Det Frie Forskningsråd og Det Danske Diabetesakademi bevilling til at videreføre sin forskning.

Thomas Elbenhardt Jensen
Associate Professor
Skeletal muscle is a plastic tissue that responds and adapts to external stimuli during physical activity and inactivity. Increased knowledge of the molecular signaling mechanisms that control this adaptation is not only important for understanding how the muscle reacts to work and training, but also lifestyle and aging-related diseases such as diabetes, obesity and cancer. Inactivity and aging are associated with reduction of skeletal muscle mass and metabolic health, and exercise is effective in prevention of these adverse phenotypic changes. Molecularly, mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is a key regulator of muscle size, the cellular renovation process known as autophagy and metabolism, but the molecular regulation of mTORC1 remains incompletely understood, particularly in the context of muscle and exercise. The overall goal of my current research is to: a) improve the understanding of mTORC1 regulation and function in active and inactive muscle, specifically its regulation by mechanical stress during exercise and the role of subcellular organization, b) identify novel drug targets to modulate muscle phenotype and mTORC1 signaling. In a major international research effort, made possible to a large part by a Novo Nordisk Foundation Excellence grant from 2015-2020, my research team will engage in a combination of powerful omics-based discovery tools (phosphoproteomics, membrane proteomics) and hypothesis-driven studies using state-of-the-art molecular cell biology and advanced microscopy techniques in muscle cells, rodent and human muscle. The results of this research are expected to have a major scientific impact on our basic knowledge of mTORC1 regulation and function in muscle and possibly drug development targeting human disease.