Forskere kobler genetikken bag Alzheimers til sammenklumpning af proteiner i hjernen

Proteiner, der klumper sammen, er en del af mekanismen bag den plakdannelse i hjernen, som sker i forbindelse med Alzheimers.

Når proteiner som amyloid beta klumper sammen i hjernen, bliver de giftige og slår hjernecellerne ihjel.

Forskere har gennem mange år forsøgt at forstå, hvad der sker, når proteiner som amyloid beta og Tau klumper sammen med Alzheimers til følge. Det er velkendt, at amyloid beta blandt andet ikke bliver kløvet korrekt, og at det spiller ind i sygdomsudviklingen.

Men proteinfoldning er ikke en simpel proces. Mange trin er involveret i et komplekst maskineri, når tingene går godt eller galt. Nogle af de involverede mekanismer løfter et nyt forskningsarbejde sløret for.

Forskningsarbejdet kobler genetikken bag Alzheimers til de processer, der leder til misfoldning af proteiner samt plakdannelse med amyloid beta i hjernen. Resultatet kan få klinisk betydning i fremtiden.

”I studiet kobler vi den molekylære patologi til genetikken bag Alzheimers. Det vil sige, at vi blotlægger, hvilke bagvedliggende mekanismer og proteiner der er involveret i udviklingen af sygdommen. De proteiner og mekanismer kan muligvis blive til mål for lægemidler fremadrettet,” fortæller en af forskerne bag studiet, Nathan Lewis, Associate Professor of Paediatrics and Bioengineering, University of California, San Diego, USA og tilknyttet National Biologics Facility på Danmarks Tekniske Universitet (DTU) i Kongens Lyngby.

Forskningen er offentliggjort i Cell Systems.

Proteinfoldning er en kompliceret affære

Foldning af proteiner er ikke en simpel proces. Den er i stedet meget kompliceret og kræver, at proteinerne først bliver syntetiseret og derefter udskilt fra cellen.

Før proteinerne bliver udskilt, skal de gennem hele proteinudskillelsesvejen, hvilket involverer hundredvis af proteiner, som alle sammen sikrer, at det færdige protein er foldet korrekt og fungerer, som det skal.

I forskningsarbejdet har Nathan Lewis sammen med sine kollegaer studeret, hvordan den sekretoriske signalvej egentlig skal fungere, og hvad der går galt, når proteiner ikke bliver foldet korrekt, så de i stedet klumper sig sammen og bliver giftige for hjernen.

”I studiet har vi kigget på hele dette komplekse system for at finde du af, hvorfor proteinerne bliver foldet forkert, og hvad den genetiske baggrund for den forkerte foldning er,” forklarer Nathan Lewis.

Algoritme fandt mening i store datasæt

”Fra store genomstudier ved vi, at forskellige mutationer er koblet til udvikling af Alzheimers, men der er ikke mange mutationer i udskillelsesvejen i sig selv. Det er altså næppe forklaringen på, at det går galt. Derfor er udfordringen at finde ud af, hvor det så i stedet går galt,” siger Nathan Lewis.

For at tackle denne udfordring beror forskningen på algoritmer, der kan jonglere med store datasæt – i dette tilfælde datasæt over alle de proteiner, som er involveret i foldningen af amyloid beta.

Algoritmerne kan blandt andet identificere protein–protein-interaktioner, som sker specifikt for at støtte de udskilte proteiner, som amyloid beta. Derved kunne forskeren se, hvad de individuelle led i udskillelsesvejen har af betydning for den endelig foldning af proteinerne.

Ved at bruge data fra store kortlægninger af proteiner kunne forskerne bruge koblingen af deres algoritmer til data til at konkludere, hvor sandsynligt det er, at et givent væv kan udskille et givent protein som amyloid beta.

Hele udskillelsesvejen er sat ud af spillet

Nathan Lewis forklarer, at selvom de store genomstudier ikke har kunnet finde nævneværdige mutationer i udskillelsesvejen, må noget stadig regulere produktionen af amyloid beta i Alzheimers.

I studiet har forskerne analyseret på udskillelsesvejen i celler, der naturligt overproducere amyloid beta.

Ved at analysere på cellernes proteinudtryk kunne forskerne se, at når der opstår celledød i hjernen ved Alzheimers, foregår der samtidig en nedregulering af de proteiner, som støtter amyloid beta i udskillelsesvejen.

Det vil sige, at proteinerne i sig selv ikke gør noget forkert, men de er ikke skabt og udskilt godt nok, hvilket ender med klumpet amyloid beta, der danner skadelig plak i hjernen.

”Der sker en nedregulering af udskillelsesvejen og en opregulering af en funktionalitet, der understøtter ukorrekt foldning af proteiner. Når vi kigger på celler i hjernen, blandt andet gliaceller og neuroner, så finder vi, at der i neuroner er en undertrykkelse af udskillelsesvejen, specielt i neuroner, der er associeret med udvikling af Alzheimers,” siger Nathan Lewis.

Også relevant ved kræft

Forskerne gik efterfølgende tilbage til analysen af genomstudierne, hvor de tidligere havde identificeret, at der ikke var mutationer i selve proteinerne i udskillelsesvejen.

Her fandt de i stedet, at nogle af de mutationer, som er forbundet med udvikling af Alzheimers, ikke sidder i selve disse proteiner, men i stedet i de regulatoriske gener, som regulerer aktiviteten af hele udskillelsesvejen.

”På den måde var vi i stand til at koble risikogener i genomet til regulatorerne af den sekretoriske signalvej for amyloid beta. Resultatet viser, at ved Alzheimers bliver hele systemet taget ud af ligningen, og det kan forklare koblingen mellem den molekylære patologi ved Alzheimers og den genetiske årsag,” forklarer Nathan Lewis.

Forskeren fortæller, at der er flere perspektiver i opdagelsen. For det første peger studiet på, hvor man muligvis kan sætte ind med behandling, hvis man vil finde en kur mod Alzheimers. Her er et bud, at medicinen skal genetablere funktionen af udskillelsesvejen ved at ramme de regulatoriske gener, som er forbundet med forkert proteinfoldning.

Et andet perspektiv er, at teknikken til at koble gener til patologi kan benyttes inden for en lang række sygdomme, hvor proteiner klumper sammen, uden at det nødvendigvis står klart i generne, hvorfor de gør det.

”Det gælder blandt andet inden for kræft og metaboliske sygdomme. Hvis sygdomspatologien er forbundet til sammenklumpning af proteiner, kan man bruge denne tilgang til at finde ud af, hvorfor proteinerne folder forkert og klumper sammen. Det vil pege på nogle nye mål at ramme med lægemidler mod sygdommene,” siger Nathan Lewis.