EN / DA
Krop og sind

Et skridt nærmere motionens magiske molekyler

Motion gavner vores helbred og fysiske udholdenhed. Men hvilke signaler der sendes rundt i kroppen, når man træner, er stadig ikke endelig afklaret. Forskere har nu kortlagt flere af de molekyler som kunne være med til at fremme disse nyttige effekter i vores muskler. De håber, at den viden kan hjælpe til at skabe nye måder at behandle mennesker med sygdomme relateret til nedsat muskelfunktion og andre kroniske sygdomme.

Fysisk aktivitet er sundt. Træning fører til mange gavnlige tilpasninger i kroppen, og derfor er fysisk træning fortsat den mest effektive måde at behandle mennesker med kroniske sygdomme som type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdomme og demens. Da sygdomsramte af forskellige årsager kan have svært ved at dyrke motion, forsøger forskere i disse år at forstå de gavnlige effekter af motion og hvordan motionen påvirker produktionen og effekter af forskellige molekyler i kroppen. En dansk forskergruppe er i samarbejde med forskere i Sydney, Australien, nu kommet nærmere det mål.

”For få år siden indsnævrede vi de mest oplagte muskelmolekyler til ca. 500. I det nye studie har vi snævret antallet af kandidater yderligere ind ved at undersøge effekter, der går igen på tværs af tre arter (mus, rotter og mennesker). For et af de molekyler, STIM1, der aktiveres af motion, er funktionen i menneskets muskler indtil nu ikke kendt. Vi håber nu at fundet af aktivering af disse nye muskelmolekyler kan hjælpe os til både at forstå processen og ultimativt at skabe medicinske behandlinger, der kan efterligne motionen,” forklarer en hovedforfatter bag studiet, Erik A. Richter, professor på Institut for Idræt og Ernæring på Københavns Universitet.

Ens hos mus, rotter og mennesker

Forskerne benyttede fosfoproteomics for at finde frem til, hvilke molekyler træning aktiverer. Fosforyleringer sker konstant i kroppens celler. Når en fosfat-gruppe sætter sig fast på aminosyrerne i et protein, ændrer strukturen sig, hvilket får proteiner til at aktiveres eller deaktiveres. Forskerne kan bruge massespektrometri til at måle, hvilke proteiner der fosforyleres i forbindelse med motion og kan derfor finde ud af hvilke proteiner der ændrer aktivitet.

”For et par år siden fik vi et gennembrud, da vi via muskelbiopsier lykkedes at identificere cirka 1000 fosforyleringssteder på 500 forskellige proteiner, der alle blev påvirket hos mennesker, mens de cyklede. Denne gang sammenlignede vi prøverne fra mennesker med prøver fra mus på løbebånd og rotter, hvis muskler blev elektrisk stimuleret. Ved at finde sammenfald i fosforyleringssteder hos alle tre arter, fandt vi de mest oplagte kandidater,” forklarer adjunkt Lykke Sylow, også fra Institut for Idræt og Ernæring ved Københavns Universitet og den anden danske hovedforfatter.

Mekanismer som er bevaret på tværs af arter er vigtige. Evolutionen sørger nemlig for at bevare og videreføre velfungerende strukturer. Én bemærkelsesværdige fællesnævner hos mus, rotter og mennesker, når det gælder motion, er at proteinet STIM1 fosforyleres – og endda to forskellige steder.

”Efter vi identificerede STIM1, forsøgte vi at manipulere med proteiner – i bananfluers muskler. STIM1 er også her er vigtig, for at fluerne ikke bliver trætte når de flyver. Så hvis man kan drage paralleller fra fluer til mennesker, tyder det altså på, at STIM1 er nødvendig for, at musklerne kan fungere normalt under muskelarbejde og ikke bliver for hurtigt trætte,” forklarer Lykke Sylow.

90% er ukendte

Selvom forskerne baseret på fosforylerings-mønsteret under motion fandt, at STIM1 ændrer aktivitet under motion, er funktionen i menneskets muskler ikke fastlagt. Fra andre celletyper end muskler er det dog kendt, at STIM1 kan regulere calciumstofskiftet. Og tidligere forsøg har vist at netop calciumstofskiftet ved er afgørende for musklernes adaptationer til fysisk aktivitet.

”Calciumbalancen er afgørende for funktionen af vores muskler, og den reguleres af et meget fint transportsystem ud og ind af cellerne. Når man er meget træt, så forhøjes calciumniveauerne i musklerne, hvilket formentlig inaktiverer STIM1 men aktiverer de pumper, der pumper calcium tilbage i deres depoter. Så calciumbalancen kan tilsyneladende påvirkes ved at påvirke STIM1. Præcis hvordan ved vi ikke, men det håber vi at lære mere om ved at studere proteinets struktur og aktivitet nærmere,” forklarer Lykke Sylow.

Studiet af STIM1 er naturligvis kun et lille om end betydeligt skridt på vejen til at forstå, hvordan kroppen reagerer molekylært på motion. I deres første studie, hvor forskerne via fosforyleringsmønstre identificerede 1000 fosforyleringssteder og 500 proteiner, var hele 90% af proteiner ikke tidligere kendte i forbindelse med motion. Selv om der stadig er lang vej igen, er forskerne dog optimistisk.

”Studiets banebrydende resultater giver os klart en dybere indsigt i, hvorledes musklerne fungerer, når de arbejder. Vi er nu i gang med at teste om vi kan finde nogen ligheder mellem forskellige typer af træning, inklusive styrketræning, sprint og udholdenhedstræning. Undersøgelser som disse bidrager ikke kun til generelle biologiske viden, men kan også potentielt hjælpe os til at udvikle medicinske metoder til at hjælpe mennesker, der af forskellige årsager ikke kan træne, til i hvert fald få nogle af de samme fordele som motionen giver,” fortæller Erik A. Rchter.

Calciumbalancen spiller også en vigtig rolle i andre organer, og celler og ubalance er skyld i mange alvorlige sygdomme. Disse fund kan i fremtiden derfor også bruges til bedre at forstå calciumbalancen i andre væv end muskler og i andre sammenhænge end motion, såsom forskellige sygdomme.

Phosphoproteomics reveals conserved exercise-stimulated signaling and AMPK regulation of store-operated calcium entry” er udgivet i EMBO Journal. Erik A. Richter modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet “Defining the AMPK-mediated signaling network and its function”. Lykke Sylow modtog i 2018 en bevilling fra Novo Nordisk Fonden for et excellence project for young researchers within endocrinology and metabolism.

Erik A. Richter
Professor
My primary research interests are regulation of muscle metabolism, particularly during and following exercise. This includes acute exercise and exercise training. Emphasis has been on regulation of glucose metabolism and muscle glucose uptake during exercise as well as regulation of insulin sensitivity following exercise and training. Besides the deep interest in revealing physiological and molecular mechanisms, the objectives are to delineate the molecular mechanisms behind the positive health effects of exercise. We know very well that basically all forms of exercise have positive health effects but we have little knowledge about the molecular mechanisms that are responsible for these effects. These mechanisms are important to understand as they might reveal novel drug candidate pathways that could be beneficial for prevention and treatment of metabolic and cardiovascular diseases.
Lykke Sylow
Assistant Professor
Research is carried out from ‘molecule to man’, and uses molecular biological techniques, genetically modified animals and healthy and health-compromised people in the research. The vision is that observations based on experiments conducted in people can be explained at the molecular level, and similarly that mechanistic basic research in the laboratory can lead to new findings, that can be transferred to the human organism and the population. In this connection, the section focuses in particular on the molecular mechanisms that regulate carbohydrate and fat metabolism during exercise. The section also investigates the regulation of insulin sensitivity after physical activity and inactivity, and the role played by ingested diet in this respect. In addition, the section studies the interplay between physical activity and diet on performance and health parameters. At the same time, we know that the energy metabolism is not regulated in the same way in men and women, and is dependent on diet. Therefore, a key focus area for the section is also investigating how physical activity combined with different diets affects metabolism, insulin sensitivity and gene expression in men and women.