Type 2-diabetes påvirker millioner af mennesker verden over, og videnskabsfolk arbejder stadig på at finde dens grundlæggende årsager. Forskere har nu identificeret forstyrrelser i fedtoplagringscellerne hos personer med type 2-diabetes ved at sammenligne cellerne med dem hos personer uden type 2-diabetes. Dette fund peger på nye potentielle behandlinger, og forskning rettet mod at behandling af cellers aldring har givet lovende resultater.
Type 2-diabetes – en tilstand, hvor kroppen kæmper for at regulere blodsukkeret – påvirker anslået 446 millioner mennesker verden over. I modsætning til type 1-diabetes, som er genetisk og viser sig tidligt i livet, udvikler type 2-diabetes sig over tid. Det er en mangefacetteret sygdom, der forstyrrer flere organsystemer, og videnskabsfolk stræber efter at afdække dens grundlæggende årsager.
Forskning, offentliggjort i tidsskriftet Diabetes, giver et fingerpeg om de cellulære ændringer, der ligger til grund for type 2-diabetes. Et team af forskere fra Göteborgs Universitet og Universitetet i Napoli Federico II sammenlignede fedtlagringscellerne hos personer med samme vægt – nogle med type 2-diabetes og nogle uden – og identificerede forstyrrelser i cellelivscyklussen hos personer med diabetes.
Medforfatter Ulf Smith, professor i intern medicin, siger, at resultaterne kom som en overraskelse – og kan blive et "mål for fremtidig behandling".
Kroppens batterier
Fedtlagringsceller eller fedtceller er epicentret for diabetes. De er kroppens energilagringsmekanisme, der omdanner overskydende glukose i blodet til fedtmolekyler, der senere kan nedbrydes til brugbar glukose.
En fedtcelles "grundlæggende funktion er at lagre fedt, når det er i overskud og at frigive det, når vi har brug for det – til træning, søvn, sult, hvad som helst," forklarer Smith. "Men de er meget mere komplekse, da de er involveret i at regulere insulinfølsomhed, energi og mange andre mekanismer og veje."
Fedtceller frigiver energi baseret på signaler fra organer i form af hormoner – herunder insulin. Når du fordøjer et måltid, omdannes energien fra maden til glukose og fordeles i hele kroppen via blodbanen. Bugspytkirtlen skal udskille insulin, som signalerer fedtceller til at fjerne glukose fra blodbanen og dermed forhindre, at blodsukkeret bliver for højt.
Ved type 2-diabetes udvikler fedtceller insulinresistens – hvilket betyder, at de ikke længere reagerer så meget på insulins signal om at opsamle i stedet for at frigive energi.
"At have funktionelle fedtceller, der kan lagre og frigive lipider efter behov, er virkelig vigtigt," siger Smith.
Cellulær "pensionering" gik skævt
For bedre at forstå, hvad der går galt med fedtceller i type 2-diabetes, undersøgte Smith og hans team celler fra frivillige. Forskerne klassificerede de frivillige ud fra deres kropsmasseindeks (BMI), forholdet mellem vægt og højde. Nogle blev betegnet som slanke, andre med overvægt og den tredje gruppe med overvægt og type 2-diabetes.
Forskerne undersøgte hver vævsprøve for antallet og størrelsen af fedtcellerne og kontrollerede for tilstedeværelsen af visse kemikalier forbundet med cellers aldring – tidspunktet, hvor cellerne forlader den traditionelle cellecyklus.
Fedtceller skabes med udgangspunkt i andre celler kaldet præadipocytter. Disse præadipocytter går nogle gange i alderdom, hvilket betyder, at de holder op med at producere nye celler, men de dør ikke – de går på cellulær pension, om man vil. De pensionerede celler frigiver en byge af kemikalier, der får naboceller til også at forlade cellecyklussen.
Almindeligvis er alderdom blandt celler en beskyttende proces, der opstår i defekte celler for at lukke den ellers løbske reproduktion af kræftceller. "Den negative side er, når det er rettet mod ikke-kræftceller og funktionelle celler" såsom fedtceller, siger Smith.
Der bliver tale om en kædereaktion, og hvis utilstrækkelige præadipocytter er tilgængelige til at skabe nye fedtceller, "bliver de eksisterende fedtceller i stedet udvidet i et forsøg på at kompensere", siger Smith. "Det fører til betændelse og adskillige ændringer i vævet, herunder hele kroppens insulinresistens."
Selvom aldring per definition sker med celler, der kan dele sig, begyndte Smith og teamet at mistænke, at fedtceller også kunne gennemgå noget som aldring – hvilket påvirker deres evne til at lagre fedt.
En ny form for alderdom
Forskerne isolerede derfor modne fedtceller fra mennesker med svær overvægt og type 2-diabetes for at lede efter tegn på alderdom. Der er adskillige afslørende alderdomsmarkører – herunder proteiner, som cellerne producerer og ændringer i genudtryk – og holdet fandt forhøjede niveauer af disse i cellerne hos personer med type 2-diabetes sammenlignet med cellerne fra slanke mennesker uden diabetes.
Det er, ifølge forskerne, værd at bemærke, at disse baseline-celler blev taget fra frivillige, der er yngre end dem i kohorten med diabetes. Et væsentligt faktum, da aldring af celler også generelt stiger med alderen.
Det lykkedes dog forskerne at identificere nøgleforskelle i fedtcellerne hos mennesker med type 2-diabetes, ifølge medforfatter Rosa Spinelli, som er postdoc ved Göteborgs Universitets Institut for Molekylær og Klinisk Medicin.
"Blandt donorer med lignende BMI og alder havde personer med type 2-diabetes større fedtceller og udviste en større andel af aldrende fedtceller. Yderligere havde personer med mere aldrende fedtceller højere insulinresistens i hele kroppen."
Fremtidige behandlingsmuligheder
Konstateringen af, at modne fedtceller gennemgår noget i retningen af aldring i type 2-diabetes, peger på nye potentielle behandlingsmuligheder, fortæller Smith – og det foreløbige arbejde rettet mod cellulær aldring i musemodeller har givet opmuntrende resultater.
Forskerne testede to senolytiske midler – en klasse af lægemidler, der selektivt angriber aldrende celler – udviklet i begyndelsen af 2000'erne af forskere ved Mayo Clinic. Et af lægemidlerne, dasatinib, er et kemoterapipræparat mod leukæmi. Den anden, quercetin, er det naturligt forekommende kemikalie, der er ansvarlig for en æbleskræls bitre smag. Det er et plantepigment, der også findes i rødløg, grønkål og mange bær.
Holdet brugte et andet kemoterapilægemiddel til at simulere aldring i modne fedtceller og anvendte senolytiske midler for at afgøre, om de kunne modvirke dets virkninger.
De senolytiske stoffer reducerede adskillige markører for aldring og inflammation og modvirkede den kunstige aldring. "Vi har også vist, at dette sker, når de ældre præadipocytter behandles med de samme midler," forklarer Spinelli. "Dette er virkelig vigtige data, for ved at bruge disse midler kan vi forbedre funktionen i alle væv ved at målrette mod forskellige typer aldrende celler."
Men hvordan kommer disse resultater så fra celler i en petriskål til mennesker? Selvom et senolytisk lægemiddel til type 2-diabetes er mange, mange kliniske forsøg væk, kan sådan en medicin "potentielt være oral, eller det kunne være en intravenøs subkutan injektion," siger Smith.
Tidligere arbejde med senolytiske midler i musemodeller viser, at "hvis du bruger senolytiske midler, tager det kroppen omkring 7-10 dage før nye aldringsceller har ophobet sig," siger Smith. "Behandling med senolytiske midler omkring fire gange om måneden kunne derfor være en mulighed."
