EN / DA
Krop og sind

Døgnrytmen styrer proteinernes aktivitet i hjernen

Ny forskning viser, at når søvnen bliver forstyrret, påvirkes rytmen i proteinernes aktivitet i hjernen. Opdagelsen kan på den lange bane have betydning for at forstå, hvordan sygdomme i nervesystemet udvikles.

Ny international forskning viser, at menneskers døgnrytme og kvaliteten af søvnen bestemmer, hvilke proteiner er aktive og inaktive i hjernen på forskellige tidspunkter af døgnet.

Forskningen viser også, at en dårlig nats søvn voldsomt forstyrrer rytmen i proteinernes aktivitet. Det kan, som de fleste nok godt ved, gå ud over hukommelsen og koncentrationsevnen, men det kan også have meget mere omfattende konsekvenser, hvis det bliver ved over tid.

Opdagelsen forbedrer forståelse for hjernens aldring, og hvorfor det er så vigtigt at få en god nats søvn for ikke at øge risikoen for at udvikle sygdomme i nervesystemet som Alzheimers og Parkinsons.

”Søvn regulerer, hvor godt hjernen fungerer, men indtil videre har vi ikke forstået den biokemiske sammenhæng godt nok. Vi kommer her med et bevis på, at døgnrytmen biokemisk regulerer aktiviteten af flere tusinde proteiner i hjernen,” fortæller Matthias Mann, Professor og Research Director, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet og Director, Department of Proteomics and Signal Transduction, Max Planck Institute of Biochemistry, Martinsried, Tyskland.

Forskningen er publiceret i Science.

Søvn regulerer mange funktioner, fra leveren til hjernen

Døgnrytme og søvnmønstre er helt essentielle regulatorer i det at være et menneske eller et hvilket som helst andet dyr.

Forskning af den danske læge og forsker Maiken Nedergaard fra Københavns Universitet har vist, at søvn er med til at fjerne affaldsstoffer fra hjernen, og hvis de ikke bliver fjernet, kan det føre til hjerneskader.

Søvn regulerer også funktionen af de fleste organer, hjerterytmen og kropstemperaturen, som alt sammen følger Solens bane henover himlen og vores aktiviteter i løbet af dagen.

”Vores forskning har vist, at døgnrytmen er tæt koblet sammen med aktiviteten af proteiner i leveren,” forklarer Matthias Mann.

Fosforyl aktiverer proteiner

Det nye studie handlede om fosforylering af proteiner.

Proteiner kan være enten aktive eller inaktive, og proteiner bliver ofte aktiveret ved at påmontere en fosfat-gruppe (PO4), som tænder for proteinet, så det kan udføre dets funktion.

Aktiviteten af forskellige proteiner kører op og ned i løbet af dagen, og det nye studie viser, at i hjernen regulerer døgnrytmen fosforyleringen af proteinerne, så de er aktive på konkrete tidspunkter i løbet af døgnet og ikke hele tiden.

I hele kroppen giver det god mening, at proteiner ikke er aktive hele tiden. Eksempelvis behøver de proteiner, der er involveret i metabolismen, ikke være aktive, når vi sover, men de skal derimod gerne være det, når dagen begynder, og vi har skyllet morgenmaden ned med en kop kaffe.

Det samme gælder i hjernen, og det nye studie viser, at specielt i overgangen fra at være vågen til at sove og fra søvn til vågen er en stor mængde af hjernens proteiner aktiveret.

”Vi er de første forskere til at bruge en ny og avanceret form for massespektroskopi til at finde en kobling mellem søvnmønstre og fosforylering af proteiner i og omkring hjernens synapser. Tidligere har forskere lavet RNA-sekventering på transkriptomet for at finde den molekylærbiologiske sammenhæng, men det er som at lede efter en forsvunden nøgle i lyset fra en gadelampe i stedet for lede der, hvor nøglen faktisk er tabt,” siger Matthias Mann.

Søvnen regulerer aktiviteten af 2.000 proteiner

Forskerne undersøgte, hvordan søvn påvirker fosforyleringen af proteiner i synapserne hos mus ved at undersøge fosforyleringen i deres hjerner på forskellige tidspunkter i deres døgnrytme.

Musene blev aflivet, så forskerne kunne analysere indholdet af aktive og inaktive proteiner i deres hjerners synapser.

Her så forskerne en klar sammenhæng mellem aktiviteten af proteinerne og det tidspunkt på døgnet, hvor musene var blevet undersøgt.

Sammenhængen er cyklisk, og døgnrytmen regulerer aktiviteten af mere end 8.000 fosforyleringssteder på 2.000 proteiner gennem fosforylering.

Dårlig søvn påvirker den cykliske fosforylering

I et andet forsøg forstyrrede forskerne musenes søvn med et par timers mellemrum for at se, hvordan det påvirkede fosforyleringen af proteinerne i hjernen.

Forskerne undersøgte fosforyleringen af proteinerne i synapserne og fandt, at den rytmiske variation, som normalt var til stede blandt 8.000 fosforyleringssteder, var næsten fuldstændigt forsvundet. Kun på omkring 100 fosforyleringssteder fulgte aktiviteten fortsat en cyklisk rytme. 98 pct. af fosforyleringssteder gjorde det ikke.

”Der var en meget drastisk ændring i fosforyleringen af proteinerne, og det må påvirke funktionen af hjernen. Synapserne er vigtige for hukommelse og indlæring, så disse funktioner lider først og fremmest , når døgnrytmen forstyrres,” siger Matthias Mann.

Matthias Mann understreger, at forsøgene kun er lavet på mus, men han formoder, at det samme mønster vil gælde for mennesker.

Fosforylering kan reguleres medicinsk

Matthias Mann spekulerer i, at dysreguleret fosforylering af proteiner i hjernen kan være én af sygdomsmekanismerne bag hjernens aldring samt udvikling af sygdomme som Alzheimers og Parkinsons.

Er der en kobling, åbner det op for nogle interessante medicinske muligheder.

Kinaser foretager fosforyleringen i et vidt omfang, og kinaser kan hæmmes medicinsk, fx i visse former for kræftbehandlinger.

Derfor er det muligt, at fosforyleringen i fremtiden kan manipuleres for at genskabe en bedre døgnrytme hos personer, som lider af eksempelvis søvnmangel. Det kan være med til at modvirke mange af de uheldige bivirkninger, som følger med søvnmangel.

Indledningsvist vil forskere starte med at undersøge fosforyleringen hos mus med eksempelvis Alzheimers for at se, om der er den mulige sammenhæng.

”Mit bud er, at vi for nogle af disse sygdomme vil se en dysregulering af fosforyleringen af proteiner i synapserne. Det åbner op for nogle interessante muligheder for medicinsk intervention,” siger Matthias Mann.

Sleep-wake cycles drive daily dynamics of synaptic phosphorylation” er udgivet i Science. Matthias Mann er professor på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet.

Matthias Mann
Research director, professor
The Mann group - Clinical Proteomics will undertake an ambitious new biomedical research programme involving proteomics of blood/plasma for patient phenotyping. The aim is to identify biological markers for diabetes, obesity and other metabolic disorders that can be used to improve diagnosis and develop more individualized therapies. The group will build on its world leading expertise in proteomics technologies and implement a high sensitivity and high accuracy platform to analyze the proteomics of up to 100 individuals per day at great accuracy and depth of coverage. Together with partners at Steno Diabetes Center, Rigshospitalet, Panum Institute, the Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research at the University of Copenhagen and elsewhere, they will apply this platform to characterize the blood proteome and how it is associated with known and novel metabolic risk factors for diabetes and cardiovascular disease.