Mutationer kan ikke forklare udviklingen af metastaser

Sygdom og behandling 23. okt 2022 3 min Associate Professor Nicolai Juul Birkbak Skrevet af Kristian Sjøgren

Ny forskning viser overraskende, at mutationer i kendte kræftgener ikke umiddelbart kan forklare udviklingen af metastaser. Forskningen viser desuden, at udover tilkomsten af behandlingsassocierede resistensmutationer så ændres mutationslandskabet ikke betydeligt ved udvikling af metastatisk kræft. Det indikerer, at kræftcellerne i sig selv ikke tilegner sig evnen til at metastasere. I stedet er den drivende årsag bag udviklingen af dødelig metastatisk kræft måske et nedsat immunforsvar, siger forsker.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Kræft er aldrig en god diagnose, men nogle gange er diagnosen værre end andre. Det gælder især, når kræften er blevet metastaserende, altså har spredt sig fra den primære tumor i for eksempel huden til lungerne, lymfeknuderne, hjernen, mm.

Forskere har altid troet, at kræften selv spiller den altafgørende rolle i forhold til at blive metastatisk, og at kræftcellerne skal erhverve visse mutationer for at kunne sprede sig. Den tanke modsiger et nyt dansk studie.

I studiet viser forskere, er der ingen forskel er i mutationerne mellem metastaserende og ikke-metastaserende kræft, og at forklaringen på kræftens spredning dermed skal findes et andet sted.

Opdagelsen overraskede selv forskerne bag den.

"Da vi så resultatet, blev vi ret skeptiske, men efter vi gennemgik vores data igen, stod det klart, at der nærmest ingen forskel er mellem metastaserende kræftceller og kræftceller fra den primære tumor. Det var overraskende og gør, at vi nu leder efter andre forklaringer på, at kræft går fra at sidde ét sted i kroppen til at sprede sig," forklarer en af forskerne bag studiet, Lektor Nicolai Juul Birkbak fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Cancer Research.

Undersøgt genetiske data fra flere end 40.000 kræftpatienter

I studiet har forskerne gransket data fra den amerikanske GENIE-database, hvortil forskere fra hele verden hele tiden kommer med data fra analyser af tumorer.

Forskerne fandt frem til 40.979 primære tumorer eller metastaser, som de havde genetiske data på.

Efterfølgende analyserede de, om der mellem de to typer af kræfttumorer var forskelle i mutationer i 174 forskellige gener, der er associeret med udvikling af 25 forskellige former for kræft. Disse 174 gener bærer cirka halvdelen af alle kræftassocierede mutationer, og det er nogle af de mest relevante kræftassocierede gener.

Forskerne arbejdede ud fra den hypotese, at der skal nogle specifikke mutationer til, før en tumorcelle får erhvervet evnen til at danne metastaser.

"Her har vi så undersøgt, om der er forskelle i mutationerne mellem celler fra primære tumorer og metastaser, og om de forskelle kunne lede os på sporet af, hvad der skal til, før kræft udvikler sig og bliver metastaserende," forklarer en anden af forskerne bag studiet, læge og ph.d.-studerende Ditte Christensen.

Mutationer ikke forklaringen på metastaser

Resultatet af undersøgelsen kom som en overraskelse for forskerne.

De havde forventet at finde genetiske forskelle mellem primære tumorceller og metastaser, men der var ingen at finde.

Forskerne kiggede efter mutationer i specifikke gener og efter graden og mængden af mutationer, men i det store hele så den genetiske profil ens ud mellem de to typer af kræftceller.

"Stort set alt, hvad der definerer en kræftcelle, er det samme. Der er nærmest ingen forskel i biologien, og det er overraskende," siger Nicolai Juul Birkbak.

Opdagelsen blev underbygget af, at data også viste, at mens rygning er associeret med markant forøget mutationsbyrde og udvikling af lungekræft, forårsager rygning ikke flere mutationer i metastatisk lungekræft.

Var mutationer årsagen til udvikling af metastaser, ville man ifølge Nicolai Juul Birkbak forvente, at det øgede antal mutationer i lungevævet forbundet med rygning ville lede til flere mutationer associeret med metastaser.

Sådan ser det bare ikke ud.

Behandlingsresistens koblet til udvikling af metastaser

Forskerne fandt dog noget, som måske kan være med til at forklare, hvad der gør kræftceller i stand til at danne metastaser.

I celler fra metastaser var der en berigelse af mutationer i gener relateret til resistens over for kræftbehandling.

Forskerne fandt mutationer i gener, der er associeret med resistens over for hormonbehandling til kvinder med brystkræft og mænd med prostatakræft samt gener relateret til resistens over for behandling med anti-EGFR-terapi til patienter med lungekræft og behandling med kræftmidlet imatinib til patienter med mave-tarmkræft.

Opdagelsen peger ifølge forskerne på, at noget ved behandlingen af kræft tvinger kræftcellerne til at udvikle et modsvar, og det modsvar kan særligt observeres i de metastatiske kræftknuder, da disse har undveget behandlingen.

"Vores resultater indikerer, at en ekstern, og ikke en intern, faktor i kræftcellerne har ansvaret for, at kræftcellerne kan danne metastaser. Nu er målet at finde ud af, hvad denne eksterne faktor er," forklarer Nicolai Juul Birkbak.

Immunforsvaret skal styrkes ved kræftbehandling

Forskerne har en særlig mistanke om, at immunforsvaret spiller en rolle ved udvikling af metastaser, og at forklaringen nok skal findes i samspillet mellem kræften i sig selv, personens almene tilstand og immunforsvaret – eller rettere et svækket immunforsvar.

Det er også noget af det, som forskerne vil undersøge fremadrettet, nemlig hvilken rolle immunforsvaret spiller i at forhindre kræft i at blive metastatisk.

"Det er ikke sådan, at vi siger, at behandling af kræft leder til udvikling af metastaser, og at man skal stoppe med at give kræftbehandling. Havde kræftbehandlingen ikke virket, havde kræften ingen grund til at udvikle resistensmutationer. Derimod åbner opdagelsen op for en bedre forståelse af, hvordan vi kan begrænse kræft i at udvikle sig og blive metastatisk, måske ved hjælp af immunterapi, der kan styrke immunforsvaret, så det afholder kræften fra at sprede sig til andre steder i kroppen," siger Ditte Christensen.

I have a background in cancer biology, biomarker development, translational cancer research and cancer evolution and heterogeneity based on research u...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020