EN / DA
Foto: Shutterstock
Sygdom og behandling

Mikromolekyler underminerer kampen med tarmkræft

Kun halvdelen af alle patienter med diagnosen tarmkræft overlever mere end fem år. Når kræftcellerne bliver resistente overfor én type kemoterapi, virker de andre også dårligere. Nu har forskere fundet en mekanisme bag resistensen og kan fastslå, hvilke patienter der bliver resistente, så de kan få rette behandling fra starten.

Tarmkræft er den tredjehyppigste kræftform i verden. 1 ud af 20 danskere rammes af sygdommen i løbet af deres liv. Kun godt halvdelen overlever mere end fem år. Selv om behandlingen er blevet mere effektiv, er resistens overfor kemoterapi stadig et kæmpeproblem. Det har danske forskere fra Molekylær Medicinsk Afdeling på Aarhus Universitetshospital nu fundet en forklaring og potentiel løsning på.

”Vi opdagede for nylig, at de patienter, der var resistente overfor behandling med stoffet oxaliplatin havde noget til fælles. De havde alle sammen et meget højt niveau af et lille molekyle – et såkaldt microRNA, der spiller en væsentlig rolle i at regulere cellernes metabolisme og livscyklus og herunder også om cellerne er følsomme overfor bestemt type af medicin,” forklarer professor Claus Lindbjerg Andersen.

Første skud skal ramme plet

Det lille microRNA med navnet miR-625-3p er blot en af omkring 1000 forskellige kendte microRNA-molekyler, som regulerer, hvordan genernes information omsættes til proteiner i cellerne. For at forstå, hvorfor tarmkræftcellerne bliver resistente mod oxaliplatin, måtte de danske forskere forsøge at forstå, hvilken effekt det forhøjede niveau af netop miR-625-3p havde og hvorfor nogle og ikke andre patienter bliver resistente.

”Vores eksperimenter viser, at miR-625-3p har indflydelse på de såkaldte MAP kinaser – enzymer, der kan få celler til at begå selvmord – såkaldt apoptose – når de udsættes for forskellige typer stress, fx kemoterapi. Det lader til, at miR-625-3p bremser den proces, så kræftcellerne i stedet for at dø, lever videre. Da kemoterapien ikke længere kan stresse cellerne til at begå selvmord, er de reelt resistente.”

Det nye fund er særdeles væsentlig først og fremmest, fordi miR-625-3p kan fungere som en reel biomarkør, Normalt kombineres stofferne 5-fluorouracil og leucovorin enten med stofferne oxaliplatin eller irinotecan. Hvilket af de to stoffer er op til behandleren, men fremover vil en måling af miR-625-3p niveauet give en vigtig indikation om, hvilket af de to stoffer der passer bedst til den enkelte patient.

”I kræftbehandling er det særdeles væsentlig, at man får den rigtige behandling fra starten. Dels kan kræften udvikle sig yderligere, hvis den ikke rammes fra starten, men måske endnu vigtigere, har det vist sig, at effektiviteten af en anden slags kemoterapi ofte er langt ringere. Så hvis du er resistent overfor oxaliplatin og behandles med dette først, vil en efterfølgende behandling med irinotecan fungere dårligere. Derfor er det essentielt at ramme rigtigt første gang,” forklarer medforfatter post.doc. Mads Heilskov Rasmussen.

Resistensen kan bekæmpes

Siden de første microRNA-molekyler blev opdaget i mennesker i 2002, er det gået stærkt. Flere af de små molekyler ser ud til at spille en overraskende vigtig rolle i processer forbundet med ikke mindst kræft. Ved at måle på mængden af et givent miRNA-molekyle i celler og organer, kan man ofte få at vide, om en person er ved at udvikle kræft og som i tilfældet miR-625-3p, hvilken kemoterapi, man bør bruge. Forskningen har muliggjort at bruge anti-microRNA-molekyler, der kan blokere for de små molekylers effekt.

”Det er allerede i forbindelse med andre sygdomme lykkedes på forsøgsbasis at blokere for microRNA-molekylernes effekt. Vi har vist at når vi i cellekulturer blokerer miR-625-3p reduceres cellernes resistens og dermed øges kemoterapiens effekt. Der er allerede flere medicinalvirksomheder i gang med test af anti-microRNA-behandlinger, og her er miR-625-3p en oplagt ny kandidat for test.”

Nu da Claus Lindbjerg Andersen og Mads H. Rasmussen således har givet stafetten videre, begiver de sig på jagt på løsningen af flere resistens-mysterier indenfor kræftsygdomme, og der er endnu nok at løse.

”Når man behandler celler med så skrappe midler som tilfældet er med kemoterapi, skaber man et naturligt selektionstryk, der gør at cellerne uvægerligt vil mutere og over tid blive resistente overfor behandlingen. Det er derfor utrolig vigtigt at forstå de mekanismer der skaber resistensen, så man kan nedkæmpe kræften effektivt, inden den bliver resistent.”

Artiklen “Putting a brake on stress signaling: miR-625-3p as a biomarker for choice of therapy in colorectal cancer” blev publiceret i Epigenomics oktober 2016.

Artiklen “miR-625-3p regulates oxaliplatin resistance by targeting MAP2K6-p38 signalling in human colorectal adenocarcinoma cells” blev publiceret i Nature Communications juli 2016

Artiklen “High expression of microRNA-625-3p is associated with poor response to first-line oxaliplatin based treatment of metastatic colorectal cancer” blev puliceret i Molecular Oncology Juni 2013

Claus Lindbjerg Andersen har i 2014 modtaget støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Prospective demonstration of the clinical benefit of monitoring circulating tumor DNA following resection of colorectal cancer”