Et nyt studie fremhæver CD248-proteinet som en potentiel nøgle til at bekæmpe insulinresistens - et af kerneproblemerne i type 2-diabetes. Eksperimenter viser, at mus uden CD248-genet blev beskyttet mod overvægt og insulinresistens, som normalt forårsages af de fedtholdige diæter, som musene fodres med. Forskerne bemærkede lignende effekter i menneskelige fedtceller, hvilket antyder, at CD248 er involveret i insulinfølsomhed. Selvom der stadig er langt fra klinisk anvendelse, repræsenterer CD248-målet en lovende vej til udvikling af behandlinger til personer med insulinresistens og giver nyt håb i kampen mod diabetes.
Et ikke særligt kendt cellulært protein kaldet CD248 kan muligvis være nøglen til behandling - og måske endda kur - af insulinresistens ved type 2-diabetes, siger forskere.
Forskning offentliggjort i eBioMedicine, viste, at mus der havde fået fjernet CD248-geetn var beskyttet mod virkningerne af en fedtholdig diæt, herunder overvægt og insulinresistens. Og vigtigere endnu tyder forsøgene på, at CD248 muligvis spiller en lignende rolle hos mennesker, da studiet viste, at humane fedtceller med højere niveauer af CD248 er mere resistente over for insulin.
Selvom der stadig er lang vej til, at folk kan hente medicin der kan dæmpe CD248 på deres lokale apotek, siger forskerne, at CD248 er et lovende mål for lægemiddeludvikling.
Insulinresistens og en skurk af et protein
Når man fordøjer et måltid, frigiver celler i din bugspytkirtel insulin - et hormon, der signalerer til væv over hele kroppen om at optage sukker fra blodbanen og sende det til opbevaring i fedtceller. Men under visse betingelser bliver nogle celler i kroppen insulinresistente - hvilket betyder, at de ikke følger insulins instruktioner eller er mindre følsomme over for hormonet. Dette kan føre til højt blodsukker, en tegn på type 2-diabetes.
Trods betydningen af insulinresistens i diabetes siger en af studiets forfattere Ed Conway, en hæmatolog og professor i medicin ved Centre for Blood Research på University of British Columbia, Vancouver, Canada, at der ikke er nogen lægemidler på markedet, der målrettet sig imod netop det. Og da CD248 sidder på cellernes overflade, kan det være nemt for lægemidler at nå frem.
Forfatterne siger, at de tilfældigt stødte på forholdet mellem CD248 og insulinresistens. For omtrent et årti siden studerede Conway rollen af CD248 i blodkoagulering, da han stødte på en Wikipedia-rapport, der nævnte ekstremt høje niveauer af CD248 i fedtceller. Samtidig havde forskere ved Karolinska Institutet i Stockholm, Sverige identificeret høje niveauer af CD248 i en scanning af fedtceller fra personer, der var overvægtige og/eller havde diabetes.
"Ingen havde bemærket det før," siger Conway, og der var ikke meget kendt om CD248's funktion. Mere end 10 år senere er det stadig lidt af et mysterium.
Mange sygdomme skyldes at en særlig del af kroppen, der bliver for aktiv. For eksempel skyldes nogle former for gigt et overaktivt immunsystem. Men interessant nok synes det ikke at være tilfældet for CD248. Selvom proteinet ikke har en klar rolle i sunde cellers funktion, er høje mængder af CD248 blevet forbundet med flere kliniske lidelser. For eksempel synes det at være involveret i at fremme blodkoagulering og er til stede i høje koncentrationer i cellerne omkring tumorer.
"Vi ved, at det fremmer betændelse, arvæv og celle-vækst, og disse ting er ikke nødvendigvis altid dårlige," forklarer Conway. "Men kroppen må have overflødige mekanismer, fordi, i hvert fald hos mus, forårsager en total mangel på CD248 tilsyneladende ingen skade," siger han.
Således havde mus, der manglede CD248-genet, normal lever- og nyrefunktion. Faktisk syntes musene at klare sig bedre generelt uden CD248 - de havde en lavere risiko for væksten af visse tumorer, gigt, blodpropper og hjerte-, lever- og nyresygdomme.
"Det svarer lidt til vores blindtarm," siger han. "Hvis den fjernes, gør det ingen forskel, men vi ved ikke rigtig, hvad funktionen af blindtarmen er." Men ligesom forskere har opdaget potentielle funktioner for blindtarmen over tid - herunder at understøtte immunsystemet og som et reservoir for gavnlige tarmbakterier - siger Conway, at vi ikke kan udelukke, at CD248 har en rolle, som vi endnu ikke kender.
Af mus og mænd
Efter at have set de forhøjede niveauer af CD248 blandt personer med insulinresistens, satte forskerne sig for at afgøre, om fjernelse af CD248 kunne have gavnlig virkning på insulinfølsomhed og glukoseregulering.
Først fodrede Conway og hans hold både mus med og knockout-mus uden intakte CD248-gener med fedtholdige diæter - en standard metode, som forskere bruger til at provokere insulinresistens hos mus og dermed simulere type 2-diabetes.
Forskerne fandt, at knockout-musene var beskyttet mod fedtholdig diæt, forklarer Conway. De blev ikke fede og udviklede ikke insulinresistens som musene med de intakte gener gjorde.
Endnu mere iøjnefaldende var en række eksperimenter, hvor voksne mus havde CD248-genet fjernet efter de fik diabetes. "Hvis du gør en mus overvægtig og giver den diabetes og derefter fjerner CD248-genet, går glukosemetabolismen går tilbage til normal og diabetes forsvinder."
Forskerne fandt endda en mulig årsag, nemlig hvordan CD248 tilsyneladende forstyrrer en celles reaktion på insulin. Ved hjælp af fluorescerende billeddannelse kunne de se, at CD248 i umodne fedtceller hos mus sidder meget tæt på insulinreceptoren, en andet membranprotein, der er ansvarlig for at videregive insulinets signal til cellens indre. Yderligere eksperimenter demonstrerede, at CD248 interagerer direkte med insulinreceptoren, hvilket gør det sværere for insulin at binde sig til sin receptor og udløse at der overføres glukose fra blodet ind i cellen.
Men som forskere ofte joke med, har videnskaben gennem tiden gjort mus udødelige på et dusin forskellige måder. Det der betyder noget for medicin er nemlig, om det samme fænomen også gælder i mennesker. Medforfatter Jan Eriksson, professor i klinisk diabetesforskning og klinisk endokrinologi på Uppsala Universitetshospital i Sverige, og hans kollegaer, testede om CD248 spiller en lignende rolle i menneskelige fedtceller.
Eriksson tog prøver af mavemuskulatur fra 10 personer og udsatte dem for insulin. Præcis som hos mus var de menneskelige fedtceller med høje niveauer af CD248 mindre responsive.
Langt fra markedet
Conways hold har allerede identificeret en vigtig potentiel begrænsning for CD248 som et lægemiddelmål - CD248-interventioner synes nemlig at påvirke hanmus meget mere end hunmus.
"Hunmus reagerer stadig, men det er ikke lige så dramatisk," siger Conway. "En anden gruppe i Storbritannien fandt ikke nogen effekter af CD248 hos hunmus. Vi kender ikke årsagen til disse kønsforskelle." Det er uklart, hvordan om den kønsafhængige forskel også ses hos mennesker, men indledende resultater fra Erikssons laboratorium antyder, at kvinder har højere niveauer af CD248-udtryk end mænd.
Forskere er nødt til bedre forstå forholdet mellem insulinresistens og CD248, før det bliver et muligt menneskeligt mål for et nyt lægemiddel, fastslår forfatterne. "Vi ved ikke rigtig, hvorfor CD248-niveauer stiger," forklarer Conway. Fremmer CD248 fedtakkumulering, eller øger fedtakkumulering CD248-niveauerne? "Nogle tynde mennesker har f.eks. type 2-diabetes. De har også forhøjede niveauer af CD248."
"Under alle omstændigheder kan de teknikker, der bruges til at fjerne eller slukke CD248-genet hos mus, ikke bruges på mennesker endnu," tilføjer Eriksson.
Selvom CD248 viser sig at være et potentialt lægemiddelmål - men "det vil aldrig være den komplette løsning" for insulinresistens, understreger Eriksson. "Disse tilstande er komplekse."
"Der er mange, mange gener og mange, mange molekylære faktorer involveret," siger han. "Og interaktionen med din adfærd og miljømæssige situation er også ekstremt stærk."
