EN / DA
Krop og sind

Enzymatisk stregkodelæser slår vores gener til og fra

Enæggede tvillinger fødes med samme gener, men udvikler sig aldrig helt ens. Årsagen er, at miljø og begivenheder påvirker vores gener. De mærkes med små kemiske grupper, der får dem til at tænde eller slukke. Forskere har nu opdaget tusindvis af disse genregulerende mærker. Nu prøver de at forstå, hvordan cellerne tænder gener, så det kan hjælpe i udviklingen af nye lægemidler til bekæmpelse af kræft.

Vores kroppe består af mere end to hundrede forskellige typer celler, der udfører forskellige job og danner forskellige organer, fx i hud, blod eller hjerne. Selv om alle celler har et identisk sæt gener, udtrykker forskellige celler kun en delmængde af dem. De giver dem unik identitet og funktion. En dansk forskningsgruppe har i samarbejde med internationale partnere nu afdækket funktionen af to centrale enzymer, kaldet CBP og p300, der styrer præcis, hvilke gener der tændes og slukkes for.

"CBP og p300 udgør kernen for, hvordan celler mærker de gener, der skal tændes for. Enzymet fungerer som stregkodelæser, der også kan sætte små kemiske mærkater på genomet for og derved tænde for de specifikke gener, der definerer cellens identitet. Vi identificerede tusinder af tidligere ukendte mærker, og denne nye viden vil være vigtig for at forstå, hvordan cellers identitet defineres, og hvordan fejlregulering af de her enzymer resulterer i sygdomme, såsom kræft ", forklarer lederen af undersøgelsen, professor Chuna Choudhary, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet.

Katastrofale virkninger på cellen

Hvilke gener der tændes for er tæt koblet med cellens omgivende miljø, og enzymerne er med til sikre, at kun de rigtige gener i de rigtige celler aktiveres. Forskere har længe vidst, at CBP og p300 spiller en vigtig rolle i disse såkaldte epigenetiske processer, hvor celler kemisk mærker gener for at slå dem til og fra. I næsten to årtier har forskere også vidst, at enzymerne virker ved at placere små acetylgrupper på de proteiner, der regulerer gener.

"Identiteten af proteinerne, der er målrettet af CBP og p300, har dog været et mysterium. Problemet har været, at man ikke har kunnet finde ud af at hæmme de to enzymer. Det betød, at det ikke var muligt at slukke for deres aktivitet og derved forstå deres funktion. Så den eneste mulighed var at fjerne enzymet fuldstændigt. Og fordi enzymerne er så vigtige, har det katastrofale virkninger på cellen, så det var ikke en god mulighed," forklarer professor Brian Weinert fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research - en af de ledende forfattere af undersøgelsen.

Et gennembrud kom, da en af deres samarbejdspartnere fra USA identificerede specifikke inhibitorer af CBP og p300 og kontaktede de danske forskere fra Københavns Universitet, som er verdensledende i at opdage acetyleringsmærker i celler. Samarbejdet mellem de internationale forskerhold hjalp forskerne til at løse det årtier gamle problem.

"Vi vidste, at disse enzymer regulerer proteiner ved at markere dem med acetylgrupper, men vi vidste ikke, hvor mærker blev sat. Ved hjælp af nye avancerede proteinsekvenseringsteknologier kunne vi dog se, hvad der skete, da vi reducerede aktiviteten af CBP/p300."

Behandling af kræft og udviklingsmæssige handicap

Resultaterne var forbløffende, fordi de afslørede, at CBP og p300 ikke blot sætte nogle få kemiske mærker, men tusinder af acetyleringsmærker i cellen. Den nye opdagelse baner derfor vejen for mange undersøgelser af signalveje, hvorigennem CBP/p300 regulerer vores gener.

"Vi undersøger nogle af disse veje, men omfanget af resultaterne er så stort, at vi forventer, at mange andre forskere vil bruge vores resultater til yderligere at forstå, hvordan CBP og p300 regulerer forskellige cellulære funktioner. Et af hovedformålene med vores forskning har netop været at gøre de her data tilgængelige for alle forskere, "siger en anden af undersøgelsens hovedforfattere, Dr. Takeo Narita fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Interessant nok er fejl i CBP og p300 knyttet til flere menneskelige sygdomme, herunder kræft- og udviklingsforstyrrelser, såsom Rubinstein-Taybi Syndrome, som resulterer i alvorlige udviklingsmæssige handicap.

"Vi mener, at den nye opdagelse er så vigtig, at den vil gavne mange grundlæggende forskningsprojekter over hele verden. I sidste ende vil dette gavne mange mennesker ved at skabe ny viden og opdagelser, der vil hjælpe med at behandle disse sygdomme."

Artiklen ”Time-resolved analysis reveals rapid dynamics and broad scope of the CBP/p300 Acetylome” er udgivet i tidsskriftet Cell. Professor Chuna Choudhary er ansat på Novo Nordisk Foundation Centre for Protein Research på Københavns Universitet. Projektet er udført i tæt samarbejde med Joshua Brickmans team på Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology.

Chuna Choudhary
Professor
We are interested in obtaining novel understanding of the regulatory mechanisms in cell signaling. In particular, we are interested in unraveling the properties and the functional landscape of posttranslational modifications (PTMs) in signaling networks. Our group uses the latest genome editing technologies to generate engineered mammalian cell line models and applies the cutting-edge mass spectrometry-based proteomic technologies for unbiased, global, and quantitative analysis of key regulatory PTMs, including lysine acetylation and ubiquitylation. In this endeavour, the Group collaborates extensively with leading researchers from Denmark and around the world.
Joshua Brickman
Professor
Josh Brickman has a background in molecular biology and gene regulation. From a PhD focused on transcriptional regulation he trained in developmental biology as a post-doctoral fellow, working in early mouse, and Xenopus, as well as cultivating embryonic stem cells as a model for developmental biology. He began his own lab with research projects bridging early development in multiple models systems with ES cells in a hybrid approach aimed at understanding conserved mechanisms of lineage specification, pluripotency and self-renewal. He currently seeks to understand how transcription factors regulate cell fate choice in ES cells and early embryos. More specifically, Professor Brickman’s and his group investigate the basis for transcriptional priming and commitment in ES cells and early in the specification of the endoderm lineage. They hope to understand the relevance of these molecular events to cellular decision making, pattern formation, in addition to stem and progenitor cell potency.