Endelig kan forskere bestemme lægemiddeleffekt i hjernen

Videnskabelige nybrud 8. jun 2023 3 min Associate Professor of Neurobiology Michael Lin Skrevet af Kristian Sjøgren

Forskere har udviklet en ny metode til at undersøge, om lægemidler har effekt i hjernen. Metoden kan få stor betydning for udvikling af lægemidler til behandling af blandt andet Parkinsons sygdom, demens og kræft i hjernen, siger forsker.

Det er notorisk svært at udvikle lægemidler mod sygdomme med udspring i hjernen, for eksempel kræft i hjernen eller neurodegenerative sygdomme som Parkinsons sygdom eller demens.

Problemet skyldes, at der for det første eksisterer en barriere mellem hjernen og blodet, og den barriere tillader kun meget få lægemidler at trænge ind i hjernen. Resten bliver blokeret.

For det andet er det kompliceret at undersøge, om lægemidler overhovedet trænger ind i hjernen og har en effekt der. Det kræver, at forskere tester potentielle lægemiddelkandidater på mus og ofrer musene for at undersøge, om lægemidlerne har fundet vej ind i hjernen. Det skal forskerne så gøre for hvert lægemiddel til hver koncentration på ethvert tidspunkt, og det er dyrt, dyrt, dyrt.

Der kan dog være lys i horisonten, efter forskere har udviklet en spritny metode til at undersøge, om lægemidler har en effekt i hjernen.

Metoden benytter selvlysende enzymer, der lyser op, når et lægemiddel har en effekt. Ved hjælp af metoden har forskere blandt andet identificeret et lægemiddel, som ser lovende ud til behandling af kræft i hjernen.

"Med metoden har vi identificeret, at et potentielt lægemiddel, som allerede bliver undersøgt som behandling til kræftformer uden for hjernen, også ser lovende ud som behandling til kræft i hjernen. Denne metode er særdeles velegnet til at screene lægemiddelkandidater for effekt i hjernen og dermed hurtigt sætte fokus på dem, som ser interessante ud, og som man bør gå videre med," fortæller en af forskerne bag studiet, lektor Michael Lin fra Neurobiology ved Stanford University.

Forskningen er offentliggjort i ACS Central Science.

Kinaser er interessante lægemiddelmål i hjernen

Når det kommer til at behandle forskellige sygdomme relateret til hjernen og centralnervesystemet, er specielt den type enzymer kaldet kinaser interessante som lægemiddelmål.

Kinaser spiller ofte en rolle i udviklingen af neurodegenerative sygdomme og også ved kræft i hjernen, og kan man hæmme kinasernes funktion, kan man formentlig også modvirke sygdommene.

Kinaser er blandt andet mål for forskellige behandlinger af kræft uden for hjernen.

"Derfor er kinase-hæmmere, der kan komme ind i hjernen, en meget vigtig gruppe af lægemidler til behandling af sygdomme i centralnervesystemet, men der er for nuværende ingen godkendte kinase-hæmmere til behandling af sygdomme i hjernen. En af årsagerne til det er, at det er dyrt at teste kinase-hæmmere for effekt i hjernen," forklarer Michael Lin.

Udviklet fra enzym fra en dybhavsreje

Den metode, som Michael Lin har været med til at udvikle, kan netop se, om en kinase-hæmmer har en effekt i hjernen i et levende dyr, uden at det er nødvendigt at slå dyret ihjel og tage hjernen ud.

Metoden er udviklet på baggrund af et selvlysende enzym, som oprindeligt stammer fra en dybhavsreje.

Enzymet fungerer på den måde, at det som udgangspunkt ikke er samlet, men først bliver det, når det kommer i kontakt med en relevant kinase-hæmmer.

Det vil sige, at hvis der ingen kinase-hæmmer er til stede i hjernen, bliver enzymet ikke samlet, og så lyser det ikke op.

Hvis der til gengæld er den relevante kinase-hæmmer til stede i hjernen, bliver enzymet samlet og begynder at lyse.

Benytter man enzymet i mus og putter musene i en sort æske, lyser enzymer nok op inde i musenes hjerner, til at det kan opfanges med et kamera.

Enzymet bliver i sig selv introduceret i hjernen på en ret genial måde. Forskerne lader en virus inficere hjernen, og i virus er den genetiske kode for enzymet.

Det vil sige, at hjernens celler selv laver enzymet ud fra den genetiske kode.

"Vi kan gøre det, at vi undersøger, hvor meget enzymet lyser op ved baseline. Så tilsætter vi kinase-hæmmeren og ser, om der er en forskel. Hvis enzymet lyser mere op, betyder det, at kinase-hæmmeren ikke bare er trængt ind i hjernen, men at den også hæmmer de relevante kinaser," siger Michael Lin

Vil selv udvikle lægemidler mod kræft i hjernen

Michael Lin er interesseret i sammen med sine kollegaer at udvikle behandlinger til kræft i hjernen, og i den sammenhæng er kinasen ERK interessant og interessant at hæmme.

Til at validere den nyudviklede metode undersøgte forskerne et panel bestående af fem ERK-hæmmere for effekt i hjernen.

De fem ERK-hæmmere var udviklet som mulige behandlinger til kræft uden for hjernen, men ingen af dem var blevet undersøgt for, om de kunne komme ind i hjernen.

Med metoden fandt Michael Lin ud af, hvilken af de fem ERK-hæmmere der havde det største potentiale for at trænge ind i hjernen og have en effekt der, og dermed hvilken der burde blive undersøgt i kliniske studier med patienter med tumorer i hjernen.

Michael Lin fortæller, at ERK blot er ét af mange potentielle kinase-mål i hjernen. Både ved Parkinsons sygdom og kræft i hjernen – såvel som ved kræft uden for hjernen – er kinasen PKB som eksempel også interessant.

"For os handler det nu om, at vi skal udvikle metoden til at kunne undersøge for effekt af en lang række kinase-hæmmere. Når vi har udviklet metoden til at kunne det, er det et spørgsmål om at undersøge potentielle lægemidler for effekt i hjernen, ligesom vi også har forhåbninger om selv at kunne udvikle kinase-hæmmende lægemidler med effekt i hjernen," siger Michael Lin.

Kinase-Modulated Bioluminescent Indicators Enable Noninvasive Imaging of Drug Activity in the Brain” er udgivet i ACS Central Science. Finansiering blev ydet af NIH, Stanford University, NSF og et Stanford Bio-X Visiting Scholar Fellowship i forbindelse med Novo Nordisk Fondens bevilling til medforfatter Michael Westberg.

Our lab applies biochemical and engineering principles to the development of protein-based tools for imaging and control of biochemical processes. Top...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020